logo

Zoledronsyre - brugsanvisning, analoger, gennemgang og frigivelsesformer (injektioner i ampuller til injektion) af lægemidlet til forebyggelse og behandling af osteoporose, myelom, hypercalcæmi i tumorer hos voksne, børn og graviditet. Struktur

I denne artikel kan du læse instruktionerne for brug af lægemidlet Zoledronic acid. Giv feedback fra besøgende på webstedet - forbrugere af dette lægemiddel samt udtalelser fra medicinske specialister om brugen af ​​zoledronsyre i deres praksis. En stor anmodning er at aktivt tilføje dine anmeldelser om stoffet: medicinen hjalp eller hjalp ikke med at slippe af med sygdommen, hvilke komplikationer og bivirkninger der blev observeret, muligvis ikke annonceret af producenten i kommentaren. Analoger af zoledronsyre i nærvær af tilgængelige strukturelle analoger. Anvendes til forebyggelse og behandling af osteoporose, myelom, hypercalcæmi i tumorer hos voksne, børn såvel som under graviditet og amning. Stoffets sammensætning.

Zoledronsyre er en hæmmer af knogleresorption, et nitrogenholdigt bisphosphonat. Det virker primært på knogler, hæmmer osteoklastaktivitet og knogleresorption.

Bisfosfonaters selektive virkning på knoglevæv er baseret på en høj affinitet for mineraliseret knoglevæv. Efter intravenøs indgivelse distribueres zoledronsyre hurtigt til knoglerne, og ligesom andre bisphosphonater lokaliseres hovedsageligt stederne med knogleromdannelse..

Det vigtigste molekylære mål for zoledronsyre i osteoklaster er enzymet farnesyl pyrophosphatsyntetase (FPS), mens muligheden for andre virkningsmekanismer ikke udelukkes. Den lange virkningsperiode bestemmes af den høje affinitet for det aktive centrum af FPS og en udtalt affinitet for mineraliseret knoglevæv.

Med undtagelse af dens høje antiresorptive virkning er virkningen af ​​zoledronsyre på knoglevæv den samme som for andre bisphosphonater..

Ud over den hæmmende virkning på knogleresorption har zoledronsyre antitumoregenskaber, der giver terapeutisk effektivitet i knoglemetastaser..

In vivo: inhibering af osteoklastisk knogleresorption, hvilket ændrer mikromiljøet i knoglemarven, hvilket fører til et fald i væksten af ​​tumorceller; antiangiogen aktivitet. Undertrykkelse af knogleresorption er også klinisk ledsaget af en markant reduktion i smerter..

In vitro: inhibering af osteoblastproliferation, direkte cytotoksisk og proapoptotisk aktivitet, synergistisk cytostatisk virkning med antitumormedicin; frigivelse / invasiv aktivitet.

Zoledronsyre, der hæmmer proliferation og inducerer apoptose, har en direkte antitumoreffekt på humane myelomceller og brystkræft og reducerer også penetrationen af ​​brystkræftceller gennem den ekstracellulære matrix, hvilket indikerer dets antimetastatiske egenskaber. Derudover inhiberer zoledronsyre spredningen af ​​humane endotelceller og forårsager en antiangiogen virkning hos dyr.

Hos patienter med tumorinduceret hypercalcæmi blev det vist, at virkningen af ​​zoledronsyre er kendetegnet ved et fald i serumkalciumkoncentration og et fald i dets udskillelse i urinen.

Struktur

Zoledronsyre + hjælpestoffer.

Farmakokinetik

Efter infusionens start øges plasmakoncentrationen af ​​zoledronsyre hurtigt og når en maksimal koncentration (Cmax) i slutningen af ​​infusionen. Dette efterfølges af et hurtigt fald i koncentrationen. Binding til plasmaproteiner er lav (i gennemsnit ca. 50%) og afhænger ikke af koncentrationen af ​​lægemiddelstoffet. Zoledronsyre udsættes ikke for systemisk metabolisme og udskilles uændret med nyrerne (gennemsnit 39%). Den resterende mængde er hovedsageligt forbundet med knoglevæv. Derefter foregår langsomt den omvendte frigivelse af zoledronsyre fra knoglevævet i den systemiske cirkulation og dens udskillelse af nyrerne. Mindre end 3% udskilles i fæces.

Indikationer

  • postmenopausal osteoporose (for at reducere risikoen for brud i lårbenet, ryghvirvler og ekstravertebrale frakturer for at øge knoglemineraltætheden);
  • forebyggelse af efterfølgende (nye) osteoporotiske frakturer hos mænd og kvinder med brud på den proximale lårben;
  • osteoporose hos mænd;
  • forebyggelse og behandling af medicinsk osteoporose forårsaget af brugen af ​​glukokortikosteroider (GCS);
  • forebyggelse af postmenopausal osteoporose (hos patienter med osteopeni);
  • Pagets knoglesygdom;
  • osteolytiske, osteoblastiske og blandede knoglemetastaser af faste tumorer og osteolytiske læsioner i multiple myelomer som del af kombinationsterapi;
  • ondartet hypercalcæmi.

Frigivelsesformularer

Koncentrat til infusionsvæske, opløsning 4 mg i 5 ml i hætteglas (injektioner i ampuller til injektion).

Lyofilisat til fremstilling af et koncentrat til fremstilling af en infusionsvæske, opløsning af 4 mg i 10 ml hætteglas.

Brugsanvisning og doseringsregime

Benmetastaser i faste ondartede tumorer og multipelt myelom

Den anbefalede dosis er 4 mg intravenøst ​​i mindst 15 minutter hver 3-4 uge. Patienterne bør også få receptpligtig calcium efter munden i en dosis på 500 mg pr. Dag og D-vitamin ved munden i en dosis på 400 ME pr. Dag.

Hyperkalcæmi på grund af ondartede tumorer

I tilfælde af hypercalcæmi (koncentrationen af ​​serumkalk justeret for albumin er mere end 12 mg / dl eller 3 mmol / l), er den anbefalede enkeltdosis af lægemidlet 4 mg. For at sikre tilstrækkelig hydrering af patienten anbefales det, at fysiologisk saltvand indgives før, samtidig med eller efter zoledronsyreinfusion.

Fremstilling af infusionsvæske, opløsning

En opløsning til infusion under aseptiske betingelser fremstilles ud fra et koncentrat på 4 mg / 5 ml (indhold af 1 hætteglas). Før introduktion af lægemidlet fortyndes et koncentrat (indhold af en flaske eller mindre, hvis nødvendigt) 100 ml calciumfri infusionsopløsning (0,9% natriumchloridopløsning eller 5% dextroseopløsning).

Den fremstillede opløsning af zoledronsyre anvendes fortrinsvis umiddelbart efter fremstilling. Opløsningen, der ikke bruges med det samme, kan opbevares under aseptiske forhold i køleskabet ved en temperatur på +2 til +8 grader celsius i højst 24 timer.

Før administration bør opløsningen holdes indendørs, indtil den når stuetemperatur. Den samlede tid mellem fortynding af koncentratet, opbevaring af den tilberedte opløsning under aseptiske forhold i køleskabet og slutningen af ​​lægemidlet bør ikke overstige 24 timer.

Opløsningen af ​​zoledronsyre bør ikke blandes med andre lægemidler. Lægemidlet bør ikke blandes med nogen opløsninger, der indeholder calcium og andre divalente kationer, såsom Ringers opløsning. Et separat infusionssystem skal altid bruges til indgivelse af zoledronsyreopløsning..

Side effekt

  • anæmi;
  • nedsat appetit;
  • dehydrering eller dehydrering (udvikler sig som et resultat af fænomener efter feber, infektion, opkast og diarré);
  • hypophosphatemia (fald i koncentrationen af ​​fosfater i blodserumet);
  • hovedpine, svimmelhed;
  • letargi;
  • paræstesi (spontant opståede fornemmelser af brændende, prikkende, gennemsøgende myrer);
  • døsighed, søvnløshed;
  • tremor (ufrivillig, hurtig, rytmisk svingende bevægelse af dele af kroppen eller hele kroppen);
  • besvimelse;
  • Hypestesi (nedsat menneskelig følsomhed over for alle eksterne stimuli);
  • dysgeusia (krænkelse af smagsopfattelse eller udseendet i munden af ​​en usædvanlig smag);
  • angst;
  • konjunktivitis (betændelse i den ydre slimhinde i øjeæblet og den indre overflade af øjenlågene);
  • Smerter i øjnene;
  • uveitis (betændelse i choroid), episkleritis (betændelse i bindelaget mellem sklera og bindehinden), iritis (betændelse i øjenåsen iris);
  • stigning / markant blodtryksfald (BP);
  • pludselig rødme i ansigtet;
  • hoste;
  • dyspnø;
  • udslæt;
  • hyperhidrose (øget svedtendens);
  • kløende hud;
  • erythema (begrænset intens rødme i huden);
  • kvalme, opkast;
  • diarré, forstoppelse;
  • dyspepsi (en krænkelse af den normale aktivitet i maven, vanskelig og smertefuld fordøjelse);
  • smerter i øvre del af maven, mavesmerter;
  • gastroøsofageal reflux;
  • tør mund
  • esophagitis (betændelse i slimhinden i spiserøret);
  • arthralgi (ledsmerter);
  • myalgi (muskelsmerter);
  • knoglesmerter
  • smerter i ryggen og lemmer;
  • nakke smerter;
  • stivhed i muskler og led;
  • hævelse i leddene;
  • muskelspasmer;
  • smerter i brystområdet med muskuloskeletalt oprindelse;
  • gigt (ledbetændelse);
  • muskelsvaghed;
  • osteonecrose i kæben;
  • øget kreatininkoncentration i blodet
  • pollakiuria (hurtig vandladning);
  • proteinuria (protein i urinen);
  • influenza, influenzalignende syndrom, nasopharyngitis;
  • overfølsomhedsreaktioner, herunder anafylaktisk reaktion, anafylaktisk chok, angioødem, bronkospasme, urticaria;
  • feber, kulderystelser;
  • træthed, astheni, generel lidelse;
  • perifert ødem;
  • tørst.

Kontraindikationer

  • alvorlige forstyrrelser i mineralsk metabolisme, herunder hypokalcæmi;
  • alvorlig nedsat nyrefunktion (kreatininclearance (CC) mindre end 35 ml / min);
  • graviditet;
  • amning (amning);
  • alder op til 18 år;
  • overfølsomhed over for zoledronsyre eller over for bisfosfonater.

Graviditet og amning

Brug af zoledronsyre under graviditet og under amning er kontraindiceret.

Brug til børn

Lægemidlet er kontraindiceret til børn og unge under 18 år..

Brug til ældre patienter

Ældre patienter i mangel af begrænsninger i dosisreduktion er ikke påkrævet.

specielle instruktioner

Brug med forsigtighed til patienter med nedsat nyrefunktion af mild til moderat sværhedsgrad; hos patienter med en komplet eller ufuldstændig kombination af bronkial astma, tilbagevendende nasal polypose og paranasale bihuler og intolerance over for acetylsalicylsyre eller andre ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID), inklusive en historie med; med samtidig anvendelse med medikamenter, der kan påvirke nyrefunktionen signifikant (for eksempel med antibiotiske aminoglycosider eller diuretika, der forårsager dehydrering).

Ved gentagen brug, før hver administration, bør serumkreatininkoncentration bestemmes. Hvis de opnåede data indikerer en forringelse af nyrefunktionen, er det nødvendigt at vurdere risikoen og fordelene ved behandlingen.

Før infusion skal patienten udelukkes fra dehydrering. For at sikre tilstrækkelig hydrering anbefales indføring af saltvand før, under eller efter infusionen af ​​zoledronsyre. Overhydrering af patienten bør undgås på grund af risikoen for komplikationer fra det kardiovaskulære system..

Efter introduktionen af ​​Zoledronova er konstant overvågning af koncentrationen af ​​calcium, fosfor, magnesium og kreatinin i blodserumet nødvendigt.

Hvis der udvikles hypocalcæmi, hypophosphatemia eller hypomagnesemia, er kortvarig vedligeholdelsesbehandling nødvendig..

Påvirkning af evnen til at køre køretøjer og kontrolmekanismer

På grund af det faktum, at svimmelhed er en af ​​bivirkningerne af zoledronsyre, skal patienterne være forsigtige, når de udfører potentielt farlige aktiviteter. Hvis der opstår svimmelhed, skal du afstå fra disse aktiviteter.

Drug interaktion

Med den samtidige anvendelse af bisphosphonater og aminoglycosider kan serumkalciumniveauet forblive reduceret i længere tid end krævet, da en additiv virkning på serumkalciumkoncentrationen er mulig.

Ved samtidig brug med lægemidler, der potentielt har nefrotoksiske virkninger, øges risikoen for forringelse af nyrefunktionen.

Analoger af stoffet Zoledronic acid

Strukturelle analoger af det aktive stof:

  • Aklast;
  • Blaster;
  • Veroclast;
  • zoledronat;
  • Zoledrex;
  • Zolendronik Rus 4;
  • Zolera;
  • Solerix;
  • Zometa;
  • Metastazole;
  • Osteostatics;
  • Resoclastin;
  • resorbere;
  • Rezoskan, 99 mTc;
  • Targesol.

Analoger af lægemidlet Zoledronsyre efter den farmakologiske gruppe (korrektion af metabolisme i knogler og bruskvæv):

  • Adgelon;
  • Optinate;
  • Alendrokern;
  • Alflutop;
  • Aminoartrin;
  • Aredia;
  • Artogistan;
  • Arthrin
  • Biartrin;
  • Bivalos;
  • Binosto;
  • Bonviva;
  • Bondronate;
  • Bonefos;
  • Veprena;
  • Veroclast;
  • Videhol;
  • Gialgan Phidias;
  • Hyalripyer;
  • glucosamin;
  • dihydrotachysterol;
  • Don;
  • Drastop;
  • Zemplar;
  • Zoledrex;
  • Zometa;
  • videobånd;
  • Intragel;
  • Injectran;
  • Calcitonin;
  • Clobier;
  • Complivit calcium D3;
  • Xidiphone;
  • Metastazole;
  • Miacalcic;
  • Mucosate;
  • Natekal;
  • Natemille;
  • Natriumchondroitinsulfat;
  • Ossin;
  • Ostalon;
  • Osteogenon;
  • Osteokea;
  • Osteolate;
  • Osterepar;
  • Pamidronate Medac;
  • Pomegara
  • Skur;
  • Resoclastin;
  • Rizarteva;
  • Risendros;
  • Rockaltrol;
  • Sinoart;
  • SKELID
  • Stromette;
  • Structum;
  • Sustilak;
  • Tazan
  • Targesol;
  • Tachistine;
  • Tevanat;
  • Teraflex;
  • Tridine;
  • Forosa;
  • Forsteo;
  • Fosamax;
  • Chondractive;
  • Chondramine;
  • chondroitin;
  • Chondroxide;
  • Chondrofen;
  • Chondroflex;
  • Exciva;
  • Elbona;
  • Etalfa;
  • Unium.

Feedback fra en traumatolog

Frakturer forbundet med osteoporose gentages ofte, hvis der ikke træffes foranstaltninger. Til forebyggelse af primære frakturer og til forebyggelse af nye ordinerer jeg patienter medikamenter, der påvirker knogle- og bruskmetabolismen, herunder intravenøs indgivelse af zoledronsyre. Normalt er dette adskillige enkeltinfusioner, der udføres med intervaller på 3-4 uger. Naturligvis har ikke alle patienter råd til en sådan forebyggelse, da lægemidlet er dyrt. Generelt tolereres zolendronsyre godt, men næsten alle patienter klager over svimmelhed eller hovedpine, kvalme, smerter i ryggen eller ledene efter en dropper. Men livskvaliteten er ikke væsentligt krænket, fordi sundhed er vigtigere.

Zoledronsyre

Zoledronsyre: instruktioner til brug og anmeldelser

Latin navn: Zoledronsyre

ATX-kode: M05BA08

Aktiv ingrediens: zoledronsyre (zoledronsyre)

Producent: Farmideya LLC (Letland), Biokad ZAO, Pharm-Sintez ZAO (Rusland), Bion LLC (Rusland)

Opdatering af beskrivelse og foto: 18/10/2018

Priser i apoteker: fra 2462 rubler.

Zoledronsyre - bisphosphonat, knogleresorptionsinhibitor.

Slip form og sammensætning

Doseringsformer af zoledronsyre:

  • koncentrat til fremstilling af en infusionsvæske, opløsning: en klar væske, farveløs eller med en let gul farve (5 ml i en plastflaske, 1 flaske i en papknippe);
  • lyofiliseret pulver til fremstilling af en steril infusionsopløsning (4 mg pr. flaske, 1 flaske i et papknippe).

Afhængigt af producenten kan pulverstoffet have følgende emballage: 10 g i en mørkfarvet glasflaske; 5 g, 10 g, 25 g, 50 g eller 100 g hver i en polymer dåse; 5 g, 10 g, 25 g, 50 g eller 100 g hver i en mørk glasbeholder; 100 g, 500 g eller 1000 g i en trelags plastikpose, 1 pose pakkes i en lamineret flerlagspose af aluminiumsfolie og en beholder; 5 g, 10 g, 15 g, 20 g, 30 g, 50 g, 100 g hver i en krukke.

I en flaske koncentrat indeholder:

  • aktivt stof: zoledronsyre-monohydrat - 4,264 mg, hvilket svarer til indholdet af 4 mg zoledronsyre;
  • hjælpekomponenter: natriumcitratdihydrat, mannitol, vand til injektion.

1 hætteglas med lyofiliseret pulver indeholder 4 mg zoledronsyre.

Farmakologiske egenskaber

farmakodynamik

Zoledronsyre er et meget effektivt bisphosphonat, der selektivt virker på knoglevæv. Ved at virke på osteoklaster inhiberer medikamentet knogleresorption.

Inhibering af osteoklastaktivitet tilvejebringer en nøjagtig molekylær mekanisme, der ikke er fuldt ud forstået. Den høje affinitet for mineraliseret knoglevæv tilvejebringer en selektiv virkning af bisphosphonater på knoglevæv, medens lægemidlet ikke har en uønsket effekt på mineralisering, dannelse og mekaniske egenskaber af knogler.

In vivo-undersøgelser har bekræftet antitumoregenskaberne ved zoledronsyre, hvilket reducerer væksten af ​​tumorceller. Lægemidlet ændrer mikromiljøet i knoglemarven, bremser osteoklastisk knogleresorption, har antiangiogen aktivitet, reducerer smerter markant.

Lægemidlets antitumoregenskaber, som giver effektivitet i knoglemetastaser in vitro, er inhibering af osteoblastproliferation, direkte pro-apoptotisk og cytostatisk virkning, en synergistisk cytostatisk virkning kombineret med antitumormidler, invasiv eller klæbende aktivitet.

På grund af dens evne til at undertrykke spredning og inducere apoptose har zoledronsyre en antitumoreffekt direkte på myelomceller og brystkræft. Lægemidlets antimetastatiske egenskaber bekræftes af et fald i penetrationen af ​​brystkræftceller gennem den ekstracellulære matrix. Ved at hæmme spredning af endotelceller fra mennesker og dyr manifesterer det sin antiangiogene virkning.

Med metastatisk knogleskade mod faste ondartede neoplasmer forhindrer lægemidlet komprimering af rygmarven, udviklingen af ​​patologiske frakturer og reducerer tumorhyperkalscæmi. Antitumoraktivitet reducerer behovet for strålebehandling og kirurgi. Lægemidlet hæmmer progression af smerte. Hos patienter med osteolytiske foci er den terapeutiske virkning mere markant end ved osteoblastik.

Anvendelse af 4 mg zoledronsyre til behandling af multiple myelomer og brystkræft med mindst en knoglesektion har en terapeutisk virkning svarende til 90 mg pamidronat.

Virkningen af ​​lægemidlet ved tumorhyperkalscæmi manifesteres ved et fald i serumkaliumniveauer og calciumudskillelse af nyrerne. Calciumniveauer normaliseres normalt efter 4-10 dage, tilbagefald (serumjusteret albuminjusteret serumkaliumniveauer på mindst 2,9 mmol / l) forekommer efter 30-40 dage. Effektiviteten af ​​zoledronsyre til behandling af hypercalcæmi afhænger ikke signifikant af den anvendte dosis - 4 mg eller 8 mg.

Farmakokinetik

Farmakokinetik er dosisuafhængig.

Serumkoncentrationen af ​​zoledronsyre stiger hurtigt, lige fra det øjeblik infusionen begynder; ved administrationens afslutning når den sit højdepunkt. Efter 4 timer falder koncentrationsniveauet med 10%, efter 24 timer er der et fald i koncentrationsniveauet med mindre end 1% af toppen, efterfulgt af en forlænget periode med lavt lægemiddelindhold, ikke over 0,1% af det maksimale niveau, indtil den næste administration på dag 28.

Efter intravenøs administration udskilles zoledronsyre uden at blive metaboliseret af nyrerne i tre stadier uændret. Hurtig eliminering fra den systemiske cirkulation med halveringstider på 0,24 timer og 1,87 timer og den sidste lange fase med en halveringstid på 146 timer. Gentagne injektioner hver 28. dag forårsager ikke kumulation af lægemidlet. Dets indhold i urinen inden for 24 timer efter infusion er fra 39 ± 16% af den indgivne dosis, den anden del interagerer med knoglevæv. Processen med frigivelse af zoledronsyre fra knoglevæv i den systemiske cirkulation sker langsomt med dens gradvis udskillelse af nyrerne. Den samlede plasmaclearance afhænger ikke af dosen af ​​zoledronsyre, alder, køn, kropsvægt eller race af patienten og ligger i området 5,04 ± 2,5 l / h.

Der er ikke udført farmakokinetiske undersøgelser af hypercalcæmi og skade på leverfunktion..

In vitro-resultater fra zoledronsyreundersøgelser indikerer, at det ikke hæmmer isoenzymer i cytochrom P-systemet450, gennemgår ikke biotransformation, hvilket betyder, at leverfunktionstilstanden ikke kan påvirke dens farmakokinetik signifikant.

Op til 3% af den indgivne dosis udskilles gennem tarmen.

Lægemidlets lave affinitet vises til de cellulære komponenter i blodet, binding til plasmaproteiner afhænger ikke af koncentrationen af ​​zoledronsyre og er ca. 56%.

Kreatin clearance er positivt korreleret med renal clearance af zoledronsyre, hvilket er 75 ± 33% af 84 ± 29% kreatininclearance.

Ved alvorlig nyresvigt med kreatininclearance (CC) på 20 ml / min eller moderat nyresvigt (CC 50 ml / min) vil zoledronsyre-clearance være henholdsvis 37% og 72% af zoledronat-clearance hos patienter med CC 84 ml / min.

Indikationer til brug

  • multiple myelomer - som en del af kompleks terapi;
  • knoglemetastaser i prostatacancer, brystkræft og andre faste ondartede neoplasmer;
  • ondartet hypercalcæmi.

Kontraindikationer

  • svær nyrefunktion (CC mindre end 30 ml / min);
  • graviditetsperiode;
  • amning;
  • barndom;
  • overfølsomhed overfor bisfosfonater, herunder zoledronsyre, og hjælpestoffer i lægemidlet.

Der skal udvises forsigtighed, når Zoledronic syre ordineres for mild til moderat nedsat nyrefunktion (CC mere end 30 ml / min), alvorlig nedsat leverfunktion, aspirin bronchial astma, samtidig brug af calcitonin, aminoglycosider, antiangiogene midler, “loop” diuretika og andre årsager hypokalsæmi af lægemidler, medikamenter med nefrotoksisk aktivitet.

Brugsanvisning til zoledronsyre: metode og dosering

Koncentrat til infusionsvæske, opløsning

Den færdige opløsning af medikamentet er beregnet til intravenøs (iv) dryp i 15 minutter eller mere.

Under aseptiske forhold, umiddelbart før brug, blandes indholdet af en flaske Zoledronsyre-koncentrat med 100 ml 0,9% natriumchloridopløsning eller 5% dextroseopløsning.

Bland ikke med calciumholdige opløsninger, Ringers opløsning og andre lægemidler!

Zoledronsyre administreres som et separat infusionssystem!

Om nødvendigt kan den færdige opløsning opbevares i køleskabet ved en temperatur på 2 til 8 ° C under aseptiske forhold i højst 24 timer. Før infusion skal opløsningen fjernes fra køleskabet for at opnå den ved stuetemperatur. Det skal huskes, at perioden fra tidspunktet for klargøring af opløsningen til afslutningen af ​​administrationen ikke bør overstige 24 timer.

Anbefalet dosering af zoledronsyre:

  • knoglemetastaser på baggrund af faste, maligne tumorer og multipelt myelom: 4 mg en gang hver 3-4 uge. Derudover skal patienten ordineres oralt indtag af calcium i en daglig dosis på 500 mg og D-400 ME-vitamin (internationale enheder) pr. dag;
  • hypercalcæmi på grund af ondartede tumorer: (koncentrationen af ​​albuminkorrigeret serumkalk er større end 12 mg / dl eller 3 mmol / l) - 4 mg en gang. For at sikre vandbalancen i kroppen skal patienten injiceres med saltopløsning inden, under eller efter infusionen.

Ældre patienter kræver ikke korrektion af doseringsregimet for zoledronsyre.

Brug af lægemidlet ved hypercalcæmi på grund af ondartede neoplasmer hos patienter med alvorlig nedsat nyrefunktion bør kun ordineres efter en omhyggelig sammenligning af risikoen og den forventede effekt af terapi. Med et serumkreatininindeks på mindre end 400 μmol / L eller 4,5 mg / dl, kræves ingen dosisjustering.

Anbefalet dosering til knoglemetastaser af almindelige maligne tumorer og multiple myelomer til patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion:

  • KK 50-60 ml / min: 3,5 mg eller 4,4 ml koncentrat;
  • KK 40–49 ml / min: 3,3 mg eller 4,1 ml koncentrat;
  • KK 30-39 ml / min: 3 mg eller 3,8 ml koncentrat.

Koncentrationen af ​​serumkreatinin bør bestemmes inden introduktionen af ​​hver næste dosis af lægemidlet, i tilfælde af forringelse af nyrefunktionen, skal den næste dosis udskydes.

Kriterier for vurdering af nyrefunktion:

  • patienter med en initial serumkreatininkoncentration på mindre end 1,4 mg / dl: hvis kreatininkoncentrationen steg med 0,5 mg / dl;
  • patienter med en initial serumkreatininkoncentration på mere end 1,4 mg / dl: hvis kreatininkoncentrationen steg med 1 mg / dl.

Genoptag behandlingen i den indledende dosis kun efter restaurering af kreatininniveauer til værdier, der er 10% mere eller mindre end den oprindelige værdi.

Lyofiliseret pulver til infusionsvæske, opløsning

Den færdige opløsning af zoledronsyre anvendes intravenøst ​​og i form af injektioner i knoglemetastaser og osteolytiske læsioner i tilfælde af multiple myelomer som en del af kombinationsterapi. Umiddelbart før indgivelse blandes 4 mg pulver med 5 ml vand til injektion og rystes grundigt, indtil det er helt opløst. Derefter blev den resulterende opløsning fortyndet i 50 ml 0,9% natriumchloridopløsning eller 5% dextroseopløsning. Infusionsvarighed 15 minutter.

Brug ikke infusionsopløsninger, der indeholder calcium.

Anbefalet dosering: 4 mg en gang hver 3-4 uge.

Patienter med hypercalcæmi forårsaget af en ondartet tumor bør forsynes med tilstrækkelig hydrering under infusion. Gentagen indgivelse af lægemidlet i en dosis på 8 mg er indiceret til forværring af symptomer efter at have nået en serumkalciumkoncentration på op til 2,7 mmol / l eller i tilfælde af immunitet mod den første indgivelse. For at vurdere effekten skal intervallet mellem den første og anden infusion være mindst en uge.

Ved mild til moderat nyresvigt er dosisjustering ikke påkrævet. Før hver infusion kræves en bestemmelse af serumkreatininkoncentration.

Bivirkninger

  • fra lymfesystemet og blod: ofte - anæmi; sjældent - pancytopeni; undertiden - leukopeni, trombocytopeni;
  • fra nervesystemet: ofte - paræstesi, hovedpine; sjældent - svimmelhed, hypestesi, dysgeusia, rysten, hyperestesi; meget sjældent - kramper på baggrund af hypokalcæmi - kinestesi og tetany; ukendt frekvens - døsighed;
  • psykiske lidelser: ofte - søvnforstyrrelse; sjældent - en følelse af angst; sjældent - forvirring;
  • på synets organ: ofte - konjunktivitis; undertiden - sløret syn; meget sjældent - episkleritis, uveitis; ukendt hyppighed - skleritis, inflammatorisk patologi i bane;
  • fra mave-tarmkanalen: ofte - anoreksi, kvalme, opkast; undertiden - mundtørhed, mavesmerter, diarré, forstoppelse, dyspepsi, stomatitis;
  • fra åndedrætsorganerne, brystet og mediastinale organer: undertiden - hoste, åndenød; sjældent - interstitiel lungesygdom; hyppighed er ukendt - bronkospasme;
  • dermatologiske reaktioner: undertiden - kløe i huden, overdreven sveden, udslæt (inklusive erythematøs, makulær); hyppighed ukendt - urticaria;
  • fra muskuloskeletalt og bindevæv: ofte - knoglesmerter, myalgia, arthralgi, generaliseret smerte, ledstivhed; sjældent - kæbe nekrose, muskelkramper; frekvensen er ukendt - en udtalt pludselig krænkelse af ledmobilitet, alvorlig smerte i led, muskler og / eller knogler (herunder begrænset arbejdsevne), atypisk diaphyseal og underfoldige frakturer i lårbenet;
  • på hjerte- og blodkarets side: undertiden - en markant stigning eller fald i blodtrykket (BP); sjældent - bradykardi, på baggrund af hypokalcæmi - arytmi; hyppigheden er ukendt - atrieflimmer på baggrund af at sænke blodtrykket hos patienter med risikofaktorer - besvimelse eller kredsløbskredsløb;
  • fra urinsystemet: ofte - nedsat nyrefunktion; undertiden - hæmaturi, proteinuri, akut nyresvigt;
  • fra immunsystemet: undertiden - overfølsomhedsreaktioner; sjældent - angioødem; ukendt frekvens - anafylaktisk reaktion eller chok;
  • laboratorieindikatorer: meget ofte - hypophosphatemia; ofte - hypokalsæmi, øget serumkreatinin og urinstofkoncentration; undertiden - hypokalæmi, hypomagnesæmi; sjældent - hypernatræmi, hyperkalæmi;
  • generelle lidelser: ofte en akut fase-reaktion, feber, influenzalignende syndrom, generel lidelse, kulderystelser, rødmen, astheni, perifert ødem; sjældent - brystsmerter, vægtøgning; sjældent - gigt, hævelse i leddene;
  • lokale reaktioner: sjældent - smerter, rødme, hævelse, irritation, stramning på injektionsstedet.

Overdosis

Symptomer på akut overdosis af Zoledronic acid: nedsat nyrefunktion, nyresvigt, ændring i elektrolyt sammensætning, herunder niveauet af calcium, magnesium, phosphat i blodplasma.

Behandling: kontinuerlig overvågning af patientens tilstand, med de kliniske manifestationer af hypokalcæmi, er en dråbe calciumgluconat indikeret.

specielle instruktioner

Udviklingen af ​​patientens overhydrering under behandlingen med zoledronsyre kan ikke tillades, da dette kan forårsage komplikationer fra det kardiovaskulære system.

Brugen af ​​zoledronsyre skal ledsages af konstant overvågning af koncentrationen af ​​calcium, magnesium, fosfor og kreatinin i blodserumet. I tilfælde af hypokalcæmi, hypomagnesæmi eller hypophosphatæmi ordineres patienten yderligere kortvarig administration af passende lægemidler.

Ved ubehandlet hypercalcæmi er det nødvendigt nøje at overvåge nyrefunktionen.

Det skal huskes, at med knoglemetastaser opstår den terapeutiske virkning ved anvendelse af zoledronsyre til at reducere risikoen for kompression af rygmarven, patologiske brud, tumorinduceret hypercalcæmi, reduktion i behovet for strålebehandling eller knogledrift efter 2-3 måneders behandling.

Osteonekrose i kæben er mulig, den mest sandsynlige risikogruppe inkluderer patienter med onkologiske patologier (især almindelig brystkræft, myelom) med samtidig kemoterapi, strålebehandling, indtagelse af anti-angiogene lægemidler, glukokortikosteroider samt ledsagende sygdomme i mundhulen (inklusive historie), infektioner, anæmi, koagulopati.

Da tandsygdomme (tandekstraktion, parodontal sygdom, dårlig fixering af proteser) er en af ​​risikofaktorerne, inden lægemidlet bruges, er det nødvendigt at foretage en tandundersøgelse og fuldstændig sanitet af mundhulen. Eventuelle invasive tandindgreb under brugen af ​​zoledronsyre kan bidrage til patientens forringelse.

I sjældne tilfælde udvikles ekstern lydkanal under behandling med bisphosphonater, osteonecrose i bækken eller lårben.

Ved langvarig bisfosfonatbehandling til osteoporose kan forekomsten af ​​subtrochanteriske og diaphyseale frakturer i lårbenet (fra lille trochanter til supracondylar fossa) forekomme. Et karakteristisk træk ved disse brud er, at de kan forekomme spontant eller med minimalt traume. Hvis der er smerter i låret eller lysken, er det nødvendigt at udføre diagnostiske diagnostiske test til billedbehandling for en stressfraktur, der kan forekomme flere uger før udviklingen af ​​et komplet brud på lårbenet. Patienter med en afsluttet fraktur i lårbenet kræver undersøgelse af det kontralaterale lårben, da bruddet kan være på begge sider. Processen med fusion af disse brud er lang. Beslutningen om at fortsætte med at bruge medicinen træffes individuelt efter sammenligning af terapiens risiko og fordele.

Den mulige forekomst af muskelsmerter er kortvarig..

Der skal tages højde for risikoen for hypokalcæmi, herunder i alvorlig form med hjertearytmi, tetany, følelsesløshed og anfald. Når det kombineres med lægemidler, der forårsager hypokalcæmi, skal der udvises særlig omhu. Før behandlingen påbegyndes, skal du bestemme niveauet af calcium i blodserumet og justere hypokalcæmi, patienten får ordineret calciumpræparater og D-vitamin.

Ved behandling af zoledronsyre er brugen af ​​andre bisphosphonater kontraindiceret.

Påvirkning af evnen til at køre køretøjer og komplekse mekanismer

På grund af den mulige udvikling af svimmelhed, forvirring under behandling med zoledronsyre, skal der udvises forsigtighed, når du kører køretøjer og mekanismer.

Graviditet og amning

Udnævnelse af zoledronsyre under graviditet er kontraindiceret, da der er en potentiel trussel om bivirkninger på fosteret.

Under behandlingen bør kvinder i forplantningsalderen bruge pålidelige prevensionsmetoder.

Befrugtning under terapi kan forårsage fostermisdannelser i fosteret (inklusive abnormiteter i skelettet). Tidsperioden efter brug af bisphosphonater er ikke indstillet, hvilket er sikkert for undfangelse.

I henhold til instruktionerne skal zoledronsyre ikke bruges, når du ammer.

Effekten på menneskelig fertilitet er ikke fastlagt.

Brug i barndommen

Det er kontraindiceret at bruge zoledronsyre til behandling af børn under 18 år, da sikkerheden ved brug og lægemidlets effektivitet ikke er blevet fastlagt.

I tilfælde af nedsat nyrefunktion

Ved alvorlig nedsat nyrefunktion (CC mindre end 30 ml / min) er brugen af ​​zoledronsyre kontraindiceret.

Korrektion af doseringsregimet er ikke nødvendigt hos patienter med CC større end 60 ml / min eller serumkreatinin mindre end 400 μmol / l eller 4,5 mg / dl.

Anbefalet dosering af zoledronsyre til knoglemetastaser af almindelige maligne tumorer og multiple myelomer til patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion:

  • KK 50-60 ml / min: 3,5 mg;
  • KK 40–49 ml / min: 3,3 mg;
  • KK 30-39 ml / min: 3 mg.

Koncentrationen af ​​serumkreatinin bør bestemmes inden introduktionen af ​​hver næste dosis af lægemidlet, i tilfælde af forringelse af nyrefunktionen, skal den næste dosis udskydes.

Kriterier for vurdering af nyrefunktion:

  • patienter med en initial serumkreatininkoncentration på mindre end 1,4 mg / dl: hvis kreatininkoncentrationen steg med 0,5 mg / dl;
  • patienter med en initial serumkreatininkoncentration på mere end 1,4 mg / dl: hvis kreatininkoncentrationen steg med 1 mg / dl.

Genoptag behandlingen i den indledende dosis kun efter restaurering af kreatininniveauer til værdier, der er 10% mere eller mindre end den oprindelige værdi.

Brug i alderdom

For ældre patienter er korrektion af doseringsregimet for zoledronsyre ikke nødvendig.

Drug interaktion

Ingen klinisk signifikant interaktion med ofte anvendte andre antitumormidler, antibiotika, smertestillende midler, diuretika.

Da den samtidige indgivelse af aminoglycosider, calcitonin, "loop" -diuretika forårsager et langvarigt fald i niveauet af calcium i blodplasmaet, anbefales det forsigtighed i disse kombinationer.

Med forsigtighed er det nødvendigt at bruge midler, der har en nefrotoksisk virkning..

Ved iv-administration af thalidomid øges risikoen for at udvikle funktionelle forstyrrelser i nyrerne.

Zoledronsyre er farmaceutisk uforenelig med Ringers opløsning og andre infusionsopløsninger, der indeholder calciumioner.

Analoger

Strukturelle analoger af Zoledronsyre er: Zoledronate-Teva, Zoledreks, Aklast, Zomet, Blaster, Veroclast, Zoleriks, Zolendronik-Rus 4, Rezoklastin FS, Resorba.

Betingelser for opbevaring

Opbevares utilgængeligt for børn..

Opbevares ved temperaturer op til 25 ° C på et mørkt sted..

Udløbsdato - 3 år.

Apoteks-feriebetingelser

Recept tilgængelig.

Anmeldelser af Zoledronic Acid

Ifølge anmeldelser er zoledronsyre et effektivt middel, men kan forårsage uønskede bivirkninger..

Prisen på zoledronsyre i apoteker

Data om prisen på zoledronsyre er ikke tilgængelige.

Præparater til behandling af osteoporose

Osteoporose i hyppighed af forekomst er kun anden for patologier i det kardiovaskulære system, diabetes og onkologiske sygdomme. Det observeres hovedsageligt hos kvinder i overgangsalderen, men i andre kategorier af mennesker er det også ofte registreret.

Typer og beskrivelse af lægemidler mod osteoporose

Osteoporose af knogler, led og rygsøjle er en systemisk sygdom forbundet med tab af knogletæthed og dens gradvise ødelæggelse. Patientens knogler er ikke i stand til at tilbageholde calciumsalte, så muskuloskeletalsystemet bliver modtagelige for brud, selv med en let blå mærker.

Osteoporose hos ældre betragtes som primær, den sekundære form udvikler sig på baggrund af forskellige sygdomme.

Behandlingen af ​​osteoporose, udover diæt, inkluderer nødvendigvis brugen af ​​specielle medicin. Fejlen er den opfattelse, at det er nok at drikke calciumbaserede medicin - med osteoporose absorberes elementet ikke og vil være nytteløst uden at tage specielle medicin. Men i den komplekse terapi er det nødvendigvis involveret, og også velegnet til forebyggelse af metabolske forstyrrelser af calcium og fosfor i initial osteopeni.

Klassificering af lægemidler mod osteoporose er angivet nedenfor:

LægemiddelgruppeEksempel på medicinPris, rubler
bisfosfonaterResorba6000
CalciumpræparaterCalcium D3 NyCOM370
Østrogener, progestogenerFemoston Conti980
Bisphosphonater plus D-vitaminFosavans Forte1300
StrontiumpræparaterBivalos1500
CalcitoninMiacalcic1100

Alle disse lægemidler kan også opdeles i dem, der ikke tillader knoglemasse at opløses, og dem, der stimulerer knoglemassevækst. Kun en læge kan ordinere dem, afhængigt af resultaterne af densitometri, test for hormoner, fosfor, calcium osv..

Zoledronsyre

De mest moderne retsmidler mod osteoporose er lavet på basis af bisphosphonater - hæmmere af knogleresorption. Blandt bisfosfonaternes navn skiller sig præparater af zoledronsyre ud:

Lægemidler er kun tilgængelige i form af en infusionsopløsning, på grund af kompleksiteten af ​​applikationen, de kun kan administreres i medicinske institutioner. Stoffet virker på knoglevæv, hæmmer aktiviteten af ​​osteoclaster og stopper knogleresorption. Zoledronsyre udviser en høj affinitet for mineralsammensætningen i knogler, derfor er disse lægemidler de mest effektive til behandling af osteoporose.

Efter administration er lægemidlet lokaliseret i de mest beskadigede områder af knoglerne og "forseglet" dem.

Inden du bruger medicinen, er det vigtigt at sikre et højt niveau af kropshydratisering. Normalt er 1 dosis (1 flaske) medicin en gang om året tilstrækkelig til behandling. Derudover foreskrives calcium og vitamin D. De vigtigste indikationer for terapi:

  • postmenopausal osteoporose;
  • frakturer i lårbenshalsen, rygsøjlen;
  • osteoporose hos mænd;
  • knogletab på grund af kortikosteroider;
  • Pagets sygdom.

Det er forbudt at blive behandlet med disse lægemidler mod amning, graviditet, op til 18 år, med alvorlige stofskifteforstyrrelser. Efter administration af medicinen for første gang udvikler de fleste patienter influenzalignende symptomer, sommetider svære, som forsvinder inden for 1-3 dage. Efterfølgende administration af lægemidlet er meget lettere. Prisen på fonde med zoledronsyre er høj - 10.000-18.000 rubler.

Andre bisphosphonater

Listen over bisphosphonater, der bruges til behandling af mineralforstyrrelser, inkluderer andre lægemidler baseret på andre aktive komponenter. Virkningen af ​​de bedste, sikre lægemidler til behandling af osteoporose er baseret på deres dårlige absorption, som et resultat af, at de skal deponeres i et depot. Cirka 1/10 af dette hæmmer intensivt knogleresorption..

Et antal medicin kan tages oralt to timer før måltiderne med rigeligt vand. Denne administrationsform har ulemper - der er alvorlig irritation af spiserøret, hvilket kan forårsage betændelse. Intravenøs administration af medikamenter foretrækkes, skønt sådanne lægemidler er dyrere. Her er den grundlæggende liste over nye bisfosfonater:

  • med risedronsyre - Risedrons, Actonel, Rizarteva;
  • med alendronsyre - Binosto, Tevabon, Alendronat;
  • med ibadronsyre - Bonviva.

Prisen for 10 tabletter overstiger normalt ikke 1500-2000 rubler, en sprøjtedosis koster 3000-6000 rubler. Der er ordineret 1 tablet om ugen, behandlingsforløbet bestemmes af resultaterne af testene. Når der er halsbrand, smerter i maven, anbefales det at skifte til andre former for anvendelse.

Myocalcine med calcitonin

Calcitonin-hormonbaserede lægemidler var de bedste inden introduktionen af ​​bisphosphonater i medicinsk praksis. Dette stof i kroppen produceres af specielle celler i skjoldbruskkirtlen, thymus og parathyreoidea. Uden calcitonin er tilstrækkelig regulering af mineralsk metabolisme umulig. Syntetiske hormonanaloger produceres til behandling af osteoporose og ekstraheres fra laksefisk..

Det mest populære farmaceutiske produkt i gruppen er Myokaltsik, dets egenskaber er som følger:

  • undertrykkelse af aktiviteten af ​​osteoklaster, der ødelægger knogler;
  • smertestillende effekt på osteogen smerte.

Medicinen indføres i kroppen ved kunstvanding af næsen - den frigives i form af en spray, hvorefter det aktive stof øjeblikkeligt absorberes. Blandt bivirkningerne observeres kvalme, opkast, og de kan forekomme umiddelbart efter påføring. Desuden bemærkes feber, mavesmerter, afføringslidelser og synsnedsættelse ofte. Den daglige dosis er 200 IE, kurset kan være fra 2-4 uger til 6 måneder. I en flaske værd 1100 rubler - 14 doser. Analoger af medicinen - Calcitrin, Alostin, Sibacalcin, Veprena.

Østrogener

Mærkeligt nok kan kvindelige kønshormoner også behandle osteoporose. Den terapeutiske virkning skyldes en svækkelse af symptomer på overgangsalderen, en stigning i niveauet af østrogen i blodet, hvilket giver følgende resultater:

  • øget knoglestyrke;
  • stop af faldet i knogletæthed;
  • øget styrke i lårbenet, ryghvirvler;
  • 30-60% reduktion i brudrisiko.

Denne behandling har sine ulemper. Mens østrogener er sikre lægemidler til kvinder i tidlig overgangsalder, har de hos mænd absolut ingen terapeutisk effekt og kan være skadelige. For mennesker af begge køn i alderdom er de farlige - de øger risikoen for brystkræft, hvilket forværrer hjertets iskæmi. Mange kvinder over 65-70 år øgede blodtætheden, trombose forekom, uterusblødning optrådte, hypertension, leversygdom udviklet.

I forbindelse med disse "bivirkninger" ordineres østrogener hovedsageligt til kvinder i alderen 50-60 år, ikke ældre. Her er de populære lægemidler (pris 1000-1500 rubler pr. Kursus på 1 måned):

Hvis der er en tendens til tumorprocesser inden for gynækologi, i området med brystkirtlerne, ordineres andre lægemidler - selektive modulatorer af østrogenreceptorer, disse inkluderer Evista, Tamoxifen, Raloxifene. Sidstnævnte bremser tabet af knogler og reducerer risikoen for kræft.

Genetisk medicin og parathyroidhormoner

Monoklonale antistoffer udgjorde grundlaget for oprettelse af potente midler mod osteoporose. Disse stoffer forstyrrer osteoklasternes funktion, og knogleresorption ophører. Især velegnet til behandling af menopausal osteoporose hos kvinder og patologier hos mænd med prostatacancer.

Det mest berømte genlægemiddel mod osteoporose er Prolia (Denosumab).

Prisen for en dosis er ca. 32.000 rubler, den administreres subkutant i maven eller låret. Parallelt tager patienten calcium og D3-vitamin. Det er forbudt at helbrede leversvigt, amning, graviditet. Blandt bivirkningerne er der ingen livstruende, dem alle (forstoppelse, rygsmerter, knogler) går over et par dage.

En anden dyr, men effektiv medicin er Forsteo (27.000 rubler), det er en syntetisk analog til parathyreoideahormonet teriparatid. Hormonet regulerer udvekslingen af ​​calcium og fosfor, mens knogletætheden gendannes.

Hvad ellers bruges til osteoporose?

Mindre populære behandlinger mod osteoporose er:

  1. Lægemidler baseret på strontiumranelat - Bivalos, Stromos. Hæmme produktionen af ​​osteoklaster, øg produktionen af ​​osteoblaster og kollagen. Også stoffer stimulerer en stigning i matrixen af ​​ledbrusk.

En naturlig medicin er Osteomed Forte med drone stam - dette stof hjælper calcium med at udfylde hulrummet i knoglevævet. Parallelt med behandlingen af ​​osteoporose anbefales det også at drikke produkter med vitamin B6, K-vitamin, som ikke tillader at deponere calcium i karene og lede elementet i den “rigtige retning”.

Del med dine venner

Gør et godt stykke arbejde, det vil ikke tage lang tid

Zoledronsyre (Zoledronsyre)

Indhold

Strukturformel

Russisk navn

Latinens navn på stoffet Zoledronic acid

Kemisk navn

[1-Hydroxy-2 (1H-imidazol-1-yl) ethyliden] bis [phosphonsyre] (og som dinatrium og trinatriumsalt)

Bruttoformel

Farmakologisk gruppe af stoffet Zoledronic acid

Nosologisk klassificering (ICD-10)

CAS-kode

Egenskaber af stoffet Zoledronic acid

Knogleresorptionsinhibitor, bisphosphonat.

Hvidt krystallinsk pulver. Meget opløselig i 0,1 N NaOH, let opløselig i vand (pH 0,7% opløsning af zoledronsyre i vand ca. 2,0) og 0,1 N HCI, praktisk talt uopløselig i organiske opløsningsmidler.

Farmakologi

Handlingsmekanisme. Den antiresorptive mekanisme er ikke helt klar, men det har vist sig, at en række faktorer bidrager til denne effekt. In vitro inhiberer aktivitet og inducerer apoptose af osteoklaster. Blokerer for osteoklastisk resorption af mineraliseret knogler og brusk. Hæmmer en stigning i osteoklastaktivitet og frigivelse af calcium fra knoglevæv under påvirkning af stimulerende faktorer frigivet fra tumorceller.

I kliniske studier på patienter med hypercalcæmi på grund af malign neoplasma (GKZ) blev det vist, at en enkelt indgivelse af zoledronsyre ledsages af et fald i niveauet af calcium og fosfor i blodet og øget udskillelse af calcium og fosfor i urinen.

Den vigtigste patofysiologiske mekanisme til udvikling af hypercalcæmi i maligne neoplasmer og knoglemetastaser er hyperaktivering af osteoclaster, hvilket fører til øget knogleresorption. Overdreven frigivelse af calcium i blodet på grund af knogleresorption fører til polyuri og forstyrrelser i mave-tarmkanalen, ledsaget af progressiv dehydrering og et fald i glomerulær filtreringshastighed. Dette fører til gengæld til en stigning i den omvendte absorption af calcium i nyrerne, hvilket yderligere forværrer systemisk hypercalcæmi og skaber en patologisk "ond cirkel". Undertrykkelse af overdreven knogleresorption og opretholdelse af tilstrækkelig hydrering er vigtig i behandlingen af ​​patienter med hypercalcæmi på grund af ondartet neoplasma.

Patienter med GKZ i henhold til den herskende patofysiologiske mekanisme kan opdeles i to grupper: patienter med humoral hypercalcæmi og hypercalcemia på grund af tumor invasion af knoglevæv. I tilfælde af humoral hypercalcæmi udføres aktivering af osteoklaster og stimulering af knogleresorption af faktorer såsom det parathyroid hormonbundne protein produceret af tumorceller og ind i den systemiske cirkulation. Humoral hypercalcæmi udvikler sig normalt med maligne lidelser i lungerne, hovedet og halsen eller urogenitale systemtumorer, såsom nyrecellekarcinom eller æggestokkræft. Hos disse patienter kan knoglemetastaser være fraværende eller minimale..

Ved en udbredt invasion af tumorceller i knoglevævet producerer de lokalt aktive stoffer, der aktiverer osteoklastisk resorption, hvilket også fører til udvikling af hypercalcæmi. Neoplasmer, normalt ledsaget af lokalt medieret hypercalcæmi, inkluderer brystkræft og multiple myelomer.

Det samlede serumkalciumniveau hos patienter med GKZ afspejler muligvis ikke sværhedsgraden af ​​hypercalcæmi på grund af samtidig hypoalbuminæmi. Ideelt til diagnosticering og behandling af hypercalcemic tilstande er det nødvendigt at bestemme niveauet af ioniseret calcium, men i mange kliniske situationer er denne undersøgelse ikke tilgængelig eller udføres ikke hurtigt nok. I denne henseende bruges ofte en fælles indikator for calciumniveau i stedet for at måle ioniseret calcium justeret for albuminiveau (justeret serumkalcium - KSK), til disse beregninger er der flere nomogram.

Kliniske forsøg med hypercalcæmi på grund af ondartet tumor

To identiske multicenter, randomiserede, dobbeltblinde, kontrollerede forsøg blev udført, der involverede 185 patienter med GKZ, der modtog zoledronsyre i en dosis på 4 mg som en iv-infusion i 5 minutter (n = 86) eller pamidronat 90 mg som en iv-infusion til 2 timer (N = 103).

Det blev vist, at introduktion af 4 mg zoledronsyre i form af en iv-infusion i løbet af 5 minutter fører til en øget risiko for nefrotoksicitet, som manifesteres ved en stigning i serumkreatinin, op til nyresvigt. Et fald i hyppigheden af ​​nefrotoksicitet og nyresvigt blev vist med en stigning i varigheden af ​​iv-infusion af zoledronsyre i en dosis på 4 mg i mindst 15 minutter.

De terapeutiske grupper i undersøgelsen blev afbalanceret efter alder, køn, race og tumortype. Alderen for patienterne i undersøgelsen var 33-84 år, 81% var patienter i den kaukasiske race, 15% var sorte og 4% var af andre racer; 60% af patienterne var mandlige. De mest almindelige tumorer i lungerne, brystet, hovedet og nakken, nyrerne. I denne undersøgelse blev GKZ bestemt med en KSK-værdi på> 12 mg / dl (3,0 mmol / L). Den primære indikator for effektivitet er andelen af ​​patienter, der fuldt ud responderede på terapi, dvs. med et fald i KSK til ≤10,8 mg / dl (2,7 mmol / l) inden for 10 dage efter infusion.

Ifølge de kombinerede data fra begge studier blev det som et resultat af den indledende analyse fundet, at den 10. behandlingsdag vendte KSK-værdier tilbage til normal hos 88% af patienterne, der fik zoledronsyre. Disse studier afslørede ikke yderligere fordele ved at bruge en dosis på 8 mg zoledronsyre sammenlignet med 4 mg, men det blev fundet, at risikoen for nefrotoksicitet af en dosis på 8 mg var signifikant højere sammenlignet med 4 mg.

Sekundære effektivitetsindikatorer i de kombinerede GKZ-studier inkluderede andelen af ​​patienter med normalisering af KSK den 4. og 7. dag; tid til tilbagefald af hypercalcæmi; varighed af et komplet svar. Tiden til gentagelse af hypercalcæmi blev bestemt som varigheden (i dage) for normalisering af serumkalsium fra infusionsøjeblikket til den sidste værdi af KSK-dage, og varigheden af ​​det komplette respons var 32 dage.

Kliniske undersøgelser i multiple myelomer og knoglemetastaser af faste tumorer

Tre randomiserede fase III kliniske forsøg inkluderer et kontrolleret (pamidronat) forsøg med brystkræft og multipelt myelom (1648 patienter, der fik 4 eller 8 mg zoledronsyre hver 3-4 uge eller 90 mg pamidronat hver 3-4 uge) og to placebo kontrollerede forsøg med prostatacancer og andre faste tumorer (henholdsvis 643 og 773 patienter, der fik zoledronsyre 4 eller 8 mg hver 3. uge eller placebo). En undersøgelse af prostatakræft krævede dokumentation af tidligere knoglemetastaser og tre på hinanden følgende forhøjelser af PSA under hormonbehandling. Den tredje undersøgelse omfattede patienter med knoglemetastaser af solide tumorer med undtagelse af bryst- og prostatacancer (nyrekræft, små og ikke-småcellet lungekræft, tyktarmskræft osv.).

Den planlagte behandlingsvarighed var 12 måneder for multiple myelomer og brystkræft, 15 måneder for prostatacancer og 9 måneder for andre solide tumorer. Undersøgelsen blev to gange ændret på grund af nefrotoksicitet. Zoledronsyreinfusionsvarighed blev forøget fra 5 til 15 minutter.

I hver undersøgelse blev der taget hensyn til de følgende negative hændelser relateret til knoglesystemet: patologiske frakturer, strålebehandling til knoglerummet, kirurgiske indgreb på knoglerne og kompression af rygmarven. Undersøgelsen med prostatakræft tog også højde for stigningen i smerter, hvilket førte til en ændring i antitumorbehandling. Hyppigheden af ​​disse hændelser hos patienter, der fik zoledronsyre i en placebokontrolleret undersøgelse, var 33% (sammenlignet med 44% i placebogruppen, p = 0,021) for prostatacancer og 38% (sammenlignet med 44% i placebogruppen, p = 0,13) for andre faste tumorer.

I en undersøgelse af brystkræft og multipelt myelom var andelen af ​​patienter med negative hændelser (knoglesygdomme) i gruppen af ​​patienter behandlet med zoledronsyre 44%.

Zoledronsyrees sikkerhed og virkning ved behandling af hypercalcæmi på grund af hyperparathyreoidisme eller andre ikke-tumor tilstande er ikke undersøgt..

Karcinogenicitet, mutagenicitet, effekt på reproduktionsfunktioner

Standard biologiske carcinogenicitetsundersøgelser er blevet udført på mus og rotter. Mus blev doseret oralt med en dosis på 0,1; 0,5 eller 2,0 mg / kg / dag. I alle grupper ved doser på ≥0,002 i / v doser på 4 mg for mennesker (beregning baseret på en sammenligning af kroppens relative overfladeareal), viste han og kvinder en stigning i frekvensen af ​​udvikling af hjerteadenom (Harderian gland). Rotter modtog zoledronsyre oralt i doser på 0,1; 0,5 eller 2,0 mg / kg / dag. Der var ingen stigning i forekomsten af ​​tumorer i doser på <0,2 fra en iv-dosis på 4 mg for mennesker (beregning baseret på en sammenligning af det relative kropsoverfladeareal).

Ingen genotoksiske egenskaber blev påvist i test på bakteriekulturer, på ovarieceller fra kinesiske hamster og i testen af ​​genmutationer på kinesiske hamsterceller med eller uden metabolisk aktivering såvel som in vivo-mikronukleustest.

Nedsat fertilitet. Hunrotter fik sc-doser på 0,01; 0,03 eller 0,1 mg / kg / dag, startende 15 dage før parring og i hele drægtighedsperioden. I gruppen, der modtog høje doser (en systemisk dosis 1,2 gange højere end den systemiske eksponering med en iv-dosis på 4 mg hos mennesker, beregnet ved AUC), blev hæmning af ægløsning og et fald i antallet af drægtige rotter observeret. I de grupper, der modtog medium (svarende til 0,2 systemisk eksponering med en iv-dosis på 4 mg hos mennesker, beregnet ved AUC) og høje doser, blev der konstateret en stigning i præimplantationstab og et fald i antallet af implantationer og levende fostre.

Graviditet. Hos hunrotter, der modtog sc-doser på 0,01, 0,03 eller 0,1 mg / kg / dag, startende 15 dage før parring og i hele drægtighedsperioden, var der en stigning i antallet af dødfødsler og et fald i overlevelsesraten for nyfødte i grupper, modtagelse af mellemstore og høje doser (≥0,2 systemisk eksponering med en iv-dosis på 4 mg hos mennesker, beregnet af AUC). I grupper med en systemisk eksponering på ≥0,7 blev der observeret systemisk eksponering i en iv-dosis på 4 mg hos mennesker, beregnet ved AUC, hos drægtige rotter under maternel toksicitet toksicitet i forhold til moderorganismen (arbejdskoordination og død under fødsel). Mødredødelighed kan have været forbundet med et fald, under påvirkning af zoledronsyre, mobilisering af calcium fra knoglevæv, hvilket førte til hypokalcæmi ved fødsel. Tilsyneladende er denne virkning karakteristisk for hele klassen af ​​bisphosphonater..

Hos gravide rotter, der får zoledronsyre sc i doser på 0,1; 0,2 eller 0,4 mg / kg / dag under drægtighed i de grupper, der modtog middel og høje doser (systemisk eksponering var henholdsvis 2,4 og 4,8 gange højere end systemisk eksponering hos mennesker efter indgivelse af iv i en dosis på 4 mg, beregnet ifølge AUC), blev der observeret en negativ virkning på fosteret: en stigning i tab før og efter implantation, reduceret føtal overlevelse, misdannelser i skelet og indre organer, eksterne foster. Virkningen på fosterets knoglesystem i højdosegruppen manifesteredes ved fraværet af ossificering eller utilstrækkelig knoglesknogler, udtynding, krumning eller forkortelse af knogler, bølgede ribben og forkortelse af kæben. Andre bivirkninger af fosteret i gruppen med høj dosis inkluderede linsereduktion, et rudimentært lillehjerner, reduktion eller fravær af lever- og / eller lungelobber, udvidede kar, spaltehane, ødemer. Valg af skeletdannelse blev også bemærket i gruppen med lav dosis (systemisk eksponering var 1,2 gange højere end hos mennesker med en iv-dosis på 4 mg, beregnet af AUC). Der blev observeret manifestationer af toksiske effekter på moders krop, herunder vægttab og reduceret fødeindtagelse, i gruppen med høj dosis, hvilket indikerede, at det maksimale eksponeringsniveau i denne undersøgelse blev opnået..

I en undersøgelse af gravide kaniner, der fik zoledronsyre sc i doser på 0,01; 0,03 eller 0,1 mg / kg / dag under drægtighed (≤0,5 iv-doser på 4 mg for en person baseret på en sammenligning af kroppens relative overfladeareal) var der ingen negativ effekt på fosteret. Mødredødelighed og spontane aborter forekom i alle grupper (dem, der modtog doser ≤0,05 i / v doser på 4 mg for mennesker, baseret på en sammenligning af kroppens relative overfladeareal). Manifestationer af bivirkningen på mors krop var relaterede og muligvis på grund af lægemiddelhypokalcæmi.

Ingen farmakokinetiske data tilgængelige for patienter med osteoporose og Pagets sygdom.

Farmakokinetik blev undersøgt hos 64 kræftpatienter med knoglemetastaser efter en enkelt og gentagne (inden for 28 dage) injektioner af 2, 4, 8 eller 16 mg med en infusionsvarighed på 5 eller 15 minutter.

Med på / i introduktionen af ​​Cmax opnået ved afslutningen af ​​infusionen efterfulgt af et trefasefald i plasmakoncentration: et hurtigt tofasefald til Cmax efter 24 h c T1/2 alfa - 0,24 timer og T1/2 beta - 1,87 timer. Den terminale fase af eliminering er forlænget og har meget lave koncentrationer i perioden 2–28 dage efter administration, T1/2 gamma sidste udskillelsesfase - 146 timer AUC0-24 proportional med dosis i området fra 2 til 16 mg.

In vitro og ex vivo har en lav affinitet for de cellulære elementer i humant blod. Plasmaproteinbinding er lav, andelen af ​​ubundet fraktion er 60-77%.

In vitro inhiberer ikke human cytochrome P450 og gennemgår ikke in vivo biotransformation. I dyreforsøg udskilles mindre end 3% af den administrerede iv-dosis i fæces, resten findes i urin eller bundet til knoglevæv.

Det udskilles uændret af nyrerne. I gennemsnit findes 39 ± 16% af den indgivne dosis i urinen inden for 24 timer, efter 2 dage er der kun spormængder i urinen. Det antages, at den resterende mængde zoledronsyre binder til knoglevæv, efterfulgt af en langsom, langsom frigivelse i den systemiske cirkulation, som manifesteres ved en forlænget periode med lave plasmakoncentrationer. Nyreclearance er 3,7 ± 2,0 l / h. Zoledronsyre-clearance er dosisuafhængig, men korrelerer med patientens Cl-kreatinin.

I kliniske studier førte en stigning i infusionstidspunktet til en dosis på 4 mg fra 5 minutter til 15 minutter til et fald i koncentrationen af ​​zoledronsyre ved infusionens afslutning med 34% (fra 403 ± 118 ng / ml til 264 ± 86 ng / ml) og til en stigning i den samlede AUC med 10 % (378 ± 116 ng · h / ml sammenlignet med 420 ± 218 ng · h / ml, forskellene er ikke statistisk signifikante).

Specielle patientgrupper

Farmakokinetik hos børn, patienter med hypercalcæmi og leversvigt er ikke undersøgt.

Farmakokinetikken for zoledronsyre afhænger ikke af alderen (i intervallet 38-84 år) og race af patienter.

I undersøgelsen af ​​farmakokinetik hos 64 kræftpatienter hos patienter med let nyresvigt (N = 15) og moderat grad (N = 11) blev de gennemsnitlige AUC-værdier forøget med henholdsvis 15% og 43% sammenlignet med patienter med uændret nyrefunktion (N = 37). Data om zoledronsyre farmakokinetik hos patienter med svær nedsat nyrefunktion (kreatinin Cl inklusive prostatacancer, brystkræft) og multipelt myelom, inklusive at reducere risikoen for patologiske frakturer, kompression af rygmarven, hypercalcæmi på grund af tumoren og reducere behovet for strålebehandling eller kirurgiske indgreb på knoglen;

postmenopausal osteoporose (for at reducere risikoen for brud i lårbenet, ryghvirvler og ekstravertebrale frakturer for at øge knoglemineraltætheden);

forebyggelse af efterfølgende (nye) osteoporotiske frakturer hos mænd og kvinder med brud på den proximale lårben;

osteoporose hos mænd;

forebyggelse og behandling af osteoporose forårsaget af brugen af ​​kortikosteroider;

forebyggelse af postmenopausal osteoporose (hos patienter med osteopeni);

senil form for primær osteoporose;

Pagets knoglesygdom.

Kontraindikationer

overfølsomhed over for zoledronsyre og andre bisphosphonater; alvorlig nedsat nyrefunktion (Cl kreatinin Cl creatinin> 30 ml / min);

samtidig med andre medikamenter, der kan forårsage hypokalcæmi (for eksempel aminoglycosider, calcitonin, loopdiuretika) på grund af risikoen for at udvikle en synergistisk effekt, hvilket fører til svær hypokalsæmi;

samtidig med andre medikamenter med nefrotoksisk potentiale;

samtidig med antiangiogene lægemidler på grund af en øget risiko for osteonecrose i kæben;

hos patienter med svær leverdysfunktion på grund af begrænsede data om brugen hos patienter i denne kategori;

hos patienter med svær dehydrering;

hos patienter med en historie med onkologiske sygdomme og kemoterapi;

hos patienter med en komplet eller ufuldstændig kombination af astma, tilbagevendende nasal polypose og paranasale bihuler og intolerance over for acetylsalicylsyre eller andre NSAID'er (inklusive en historie med).

Graviditet og amning

Kontraindiceret under graviditet. Når det bruges til gravide kvinder, er en skadelig effekt på fosteret mulig. I dyreforsøg førte administration af subkutane doser, der var 2,4 til 4,8 gange højere end den systemiske eksponering hos mennesker med iv-administration i en dosis på 4 mg (sammenligning med AUC) hos drægtige rotter, før tab og implantationstab, reduceret overlevelse frugter, misdannelser i skelet, indre organer og eksterne misdannelser. Undersøgelser med gravide er ikke udført. Hvis graviditet forekommer under behandlingen, skal patienten informeres om en mulig negativ effekt på fosteret; kvinder i den fødedygtige alder rådes til at forhindre graviditet.

FDA-føtal handlingskategori - D.

Det vides ikke, om zoledronsyre går over i modermælken hos mennesker. Da mange medikamenter trænger ind i modermælken, og zoledronsyre aflejres i knoglevæv i lang tid, anbefales det ikke til brug hos ammende kvinder. På behandlingstidspunktet er det nødvendigt at stoppe amning..

Bivirkninger af stoffet zoledronsyre

Ved anvendelse til patienter med hypercalcæmi på grund af maligne tumorer og patienter med knoglemetastaser i maligne faste tumorer og multipelt myelom

Klinisk forskningserfaring

Da kliniske forsøg udføres med et andet sæt betingelser, kan forekomsten af ​​bivirkninger observeret i disse studier ikke sammenlignes direkte med hyppigheden i andre kliniske forsøg og forudsige forekomsten af ​​bivirkninger i klinisk praksis.

Hyperkalsæmi i ondartede neoplasmer

Sikkerheden af ​​zoledronsyre blev evalueret i to multicenter, randomiserede, dobbeltblinde, kontrollerede forsøg (se farmakologi, kliniske studier for hyperkalsæmi på grund af ondartet tumor).

Disse studier inkluderede 185 patienter med GKZ, som modtog zoledronsyre i en dosis på 4 mg som en 5-minutters iv-infusion (n = 86) eller pamidronat i en dosis på 90 mg som en 2-timers iv-infusion (n = 103). Alderen for patienterne var 33-84 år, 60% af patienterne var mandlige, 81% var repræsentanter for den kaukasiske race. Patienterne fik diagnosen de mest almindelige former for ondartede neoplasmer, inklusive bryst-, lunge-, hoved- og halskræft samt nyrekræft.

Nefrotoksisk effekt. I kontrollerede kliniske forsøg blev det vist, at indgivelse af zoledronsyre i form af en 5-minutters iv-infusion i en dosis på 4 mg øger risikoen for nyretoksicitet (estimeret af en stigning i serumkreatinin), hvilket kan udvikle sig til nyresvigt. Risikoen for nyretoksicitet og nyresvigt er vist at falde med den samme dosis som en 15-minutters iv-infusion.

De mest hyppigt observerede bivirkninger var feber, kvalme, forstoppelse, anæmi og åndenød.

Følgende er bivirkninger registreret med en frekvens på ≥10% blandt 86 patienter i to kontrollerede multicenterundersøgelser med GKZ, behandlet med 4 mg zoledronsyre. Den samlede forekomst af bivirkninger hos disse patienter var 94,2%..

Fra nervesystemet og sanseorganer: søvnløshed (15,1%), angst (14,0%), agitation (12,8%), forvirring (12,8%).

Fra det kardiovaskulære system og blod: anæmi (22,1%), hypotension (10,5%).

Fra åndedrætsorganerne: åndenød (22,1%), hoste (11,6%).

Fra fordøjelseskanalen: kvalme (29,1%), forstoppelse (26,7%), diarré (17,4%), mavesmerter (16,3%), opkast (14,0%), anorexia (9, 3%).

Fra siden af ​​metabolismen: hypophosphatemia (12,8%), hypokalemia (11,6%), hypomagnesemia (10,5%).

Genitourinary system: urinvejsinfektion (14,0%).

Fra muskel- og knoglesystemet: knoglesmerter (11,6%).

Andet: feber (44,2%), tumorprogression (16,3%), candidomycosis (11,6%).

Følgende er bivirkninger registreret i de samme undersøgelser og observeret med en frekvens på ≥5%, men lægemidler: asteni, brystsmerter, hævelse i benene, mucositis, dysfagi, granulocytopeni, thrombocytopeni, pancytopeni, ikke-specifik infektion, hypokalsæmi, dehydrering, arthralgi, hoved smerter og døsighed.

Reaktionen fra den akutte fase. Det er rapporteret, at patienter udvikler sig inden for tre dage efter administration af zoledronsyre af en akut fase-reaktion med symptomer, herunder feber, svaghed, knoglesmerter og / eller arthralgi, myalgi, kulderystelser og influenzalignende syndrom; disse symptomer løst normalt inden for et par dage. Feber, det mest almindelige symptom, blev observeret hos 44% af patienterne..

Lokale reaktioner på injektionsstedet, såsom rødme og hævelse, er blevet observeret sjældent. I de fleste tilfælde er ikke-specifik behandling nødvendig, og symptomerne falder inden for 24-48 timer. Der er rapporteret om sjældne tilfælde af udslæt, kløe eller brystsmerter efter administration af zoledronsyre. Som med andre bisphosphonater er der rapporteret tilfælde af konjunktivitis og hypomagnesæmi.

I to kliniske studier med GKZ blev følgende afvigelser af laboratorieparametre observeret hos patienter, der fik zoledronsyre i en dosis på 4 mg: en stigning i serumkreatinin med mere end 3 gange hos 2,3% af patienterne; hypocalcæmi (inklusive 969 patienter, der afsluttede forsøgets hovedfase, og 619 patienter, der deltog i fortsættelsesfasen af ​​testen. Kun 347 patienter afsluttede fase af fortsættelsen af ​​forsøget og blev fulgt op i 2 år. Gennemsnitlig varighed sikkerhedsanalysen af ​​zoledronsyre i en dosis på 4 mg (hovedfase plus fortsættelsesfasen af ​​testen) var 12,8 måneder for brystkræft og multiple myelomer, 10,8 måneder for prostatacancer og 4 måneder for andre faste tumorer.

I tre kliniske forsøg, i 1031 patienter med knoglemetastaser, var den samlede forekomst af bivirkninger 98%. Følgende er bivirkninger, der blev observeret med en frekvens på ≥10% (i parentes er procentdelen i placebogruppen 445 patienter). Bivirkninger er anført uanset det tilsigtede årsagsforhold til undersøgelsesmedicinen..

Fra nervesystemet og sanseorganer: hovedpine - 19% (11%), svimmelhed (ekskl. Svimmelhed) - 18% (13%), søvnløshed - 16% (16%), paræstesi - 15% (8%), depression - 14% (11%), hypestesi - 12% (10%), angst - 11% (8%).

Fra det kardiovaskulære system og blod (hæmatopoiesis, hæmostase): anæmi - 33% (28%), neutropeni - 12% (8%), trombocytopeni - 10% (4%).

Fra luftvejene: åndenød - 27% (24%), hoste - 22% (14%), infektion i øvre luftvej - 10% (7%), åndedrætssvigt - 7% (10%), ondt i halsen - 8 % (4%).

Fra fordøjelseskanalen: kvalme - 46% (38%), opkast - 32% (27%), forstoppelse - 31% (38%), diarré - 24% (18%), mavesmerter - 14% (11%), dyspepsi - 10% (7%), stomatitis - 8% (3%), nedsat appetit - 13% (10%), anorexia - 22% (23%).

Fra muskel- og knoglesystemet: knoglesmerter - 55% (62%), myalgia - 23% (16%), arthralgia - 21% (16%), rygsmerter - 15% (9%), lemmesmerter - 14% (11%).

Fra huden: alopecia - 12% (8%), dermatitis - 11% (8%).

Andet: træthed - 39% (29%), feber - 32% (20%), svaghed - 24% (25%), ødem i nedre ekstremiteter - 21% (19%), kulderystelser - 11% (6%), progression ondartede neoplasmer 20% (20%), vægttab - 16% (13%), dehydrering - 14% (13%), urinvejsinfektion - 12% (9%).

I kontrollerede multicenterundersøgelser blandt patienter med knoglemetastaser, der modtog zoledronsyre i en dosis på 4 mg, blev følgende afvigelser af laboratorieparametre noteret (procentdelen i placebogruppen er angivet i parenteser).

En stigning i serumkreatinin med mere end 3 gange hos 1% (2%); hypocalcæmi 3 meq / l - i 2% (2%); lægemidler mod hypomagnesæmi.

Osteonecrosis i kæben (VLF). Tilfælde af osteonecrosis (primært osteonecrosis i kæben, men også andre lokaliseringer, herunder bækkenben, lårben og ekstern auditive kanal) blev hovedsageligt rapporteret hos kræftpatienter med iv-infusion af bisfosfonater, herunder zoledronsyre. Mange af disse patienter modtog også kemoterapi og kortikosteroider, hvilket også kan være en risikofaktor for udviklingen af ​​VLF. Forsigtighed anbefales at bruge zoledronsyre sammen med angiogeneseinhibitorer, som med den samtidige brug af disse lægemidler øges risikoen for VLF. Bevis tyder på, at der er rapporteret en højere forekomst af VLF for kræftformer, såsom brystkræft og multiple myelomer. De fleste rapporterede tilfælde er rapporteret hos kræftpatienter efter invasive tandprocedurer såsom tandekstraktion. Derfor, under behandlingen, bør patienter om nødvendigt undgå invasive tandprocedurer, hvis det er muligt..

Reaktionen fra den akutte fase. Inden for tre dage efter indgivelse af zoledronsyre blev der rapporteret om en akut fasereaktion med symptomer, herunder feber, svaghed, knoglesmerter og / eller arthralgi, myalgi, kulderystelser, influenzalignende syndrom og gigt efterfulgt af hævelse i leddene; disse symptomer løses normalt inden for tre dage efter udviklingen, men kan vare fra 7 til 14 dage. Imidlertid er det rapporteret, at nogle af disse symptomer vedvarer i en længere periode..

Muskuloskeletalsmerter. Ved anvendelse af bisfosfonater blev der observeret alvorlige, som undertiden førte til handicap, smerter i knogler, led og / eller muskelsmerter (se "Forholdsregler").

Atypiske subtrochanteriske og diaphyseale frakturer i lårbenet. Tilfælde af forekomsten af ​​atypiske undertrochanteriske og diaphyseale frakturer i lårbenet under behandling med bisphosphonater, herunder zoledronsyre (se "Forholdsregler").

Bivirkninger fra øjnene. I perioden efter markedsføring blev der registreret tilfælde af uveitis, skleritis, episiscleritis, konjunktivitis, iritis og orbital betændelse, inklusive orbital ødemer. I nogle tilfælde forsvandt symptomerne ved brug af lokale steroider..

Overfølsomhedsreaktioner. Der er sjældne rapporter om allergiske reaktioner ved iv administration af zoledronsyre, herunder angioødem og bronchokonstriktion, og meget sjældne tilfælde af anafylaktiske reaktioner / chok. Der er også rapporteret om tilfælde af Stevens-Johnson syndrom og toksisk epidermal nekrolyse..

Yderligere bivirkninger rapporteret i studier efter markedsføring inkluderer følgende.

Fra siden af ​​centralnervesystemet: smagsforstyrrelse, hyperestesi, rysten.

Fra sensoriske organer: synsnedsættelse, uveitis.

Fra fordøjelseskanalen: mundtørhed.

På huden: øget svedtendens.

Fra muskel- og knoglesystemet: muskelkramper.

Fra CCC: arteriel hypertension, bradykardi, arteriel hypotension (forbundet med synkope eller vaskulær insufficiens, primært hos patienter med samtidig risikofaktorer).

Fra respirationssystemets side: bronkospasme, interstitiel lungesygdom med forekomst af en uønsket reaktion, når det er ordineret igen.

Fra nyrenes side: hæmaturi, proteinuri.

Almindelige lidelser: vægtøgning, influenzalignende sygdom (feber, asteni, træthed eller lidelse), der varer mere end 30 dage.

Laboratorie abnormiteter: Hyperkalæmi, hypernatræmi, hypokalsæmi (hjertearytmi og neurologiske bivirkninger, inklusive anfald, tetany og følelsesløshed er rapporteret i forbindelse med svær hypokalsæmi).

Når det bruges til patienter med osteoporose og behandling af Pagets sygdom

Klinisk forskningserfaring

Behandling af postmenopausal osteoporose

Sikkerheden af ​​zoledronsyre i behandlingen af ​​postmenopausal osteoporose blev vurderet i undersøgelse 1, en stor randomiseret, dobbeltblind, placebokontrolleret multinational undersøgelse i 7736 postmenopausale kvinder i alderen 65-89 år med osteoporose diagnosticeret i overensstemmelse med knoglemineraltæthed eller i nærvær af almindelige vertebrale frakturer. Forsøgets varighed var tre år hos 3862 patienter, der brugte zoledronsyre (når det blev administreret en gang om året i en enkelt dosis på 5 mg / 100 ml, blev der i alt modtaget tre doser) og 3852 patienter i placebogruppen. Alle kvinder modtog 1.000 til 1.500 mg elementært calcium plus 400 til 1.200 IE vitamin D pr. Dag..

Dødeligheden fra alle årsager var den samme i begge grupper: 3,4% i zoledronsyre-gruppen og 2,9% i placebogruppen. Forekomsten af ​​alvorlige bivirkninger var 29,2% i zoledronsyre-gruppen og 30,1% i placebogruppen. Andelen af ​​patienter, der blev ekskluderet fra undersøgelsen på grund af bivirkninger, var 5,4 og 4,8% for de grupper af patienter, der brugte henholdsvis zoledronsyre og placebo.

Sikkerheden af ​​zoledronsyre til behandling af patienter med osteoporose med en nylig (inden for 90 dage) brud på lårbenshalsen på grund af minimalt traume blev vurderet i undersøgelse 2, en randomiseret, dobbeltblind, placebokontrolleret multinational undersøgelse ved anvendelse af endepunkter i 2127 mænd og kvinder i alderen 50-95 år gammel; 1065 patienter blev randomiseret til zoledronsyre-gruppen og 1062 patienter til placebogruppen. Zoledronsyre blev administreret en gang om året som en enkelt dosis på 5 mg / 100 ml. Undersøgelsen fortsatte mindst, indtil der blev registreret en bekræftet klinisk fraktur i undersøgelsespopulationen i 211 patienter, der blev fulgt i gennemsnit ca. 2 år med undersøgelsesmedicinen. D-vitamin-niveauer blev normalt ikke målt, men patienterne fik en belastningsdosis af vitamin D (50.000 til 125.000 IE oralt eller IM) og 1.000 til 1.500 mg elementært calcium plus 800 til 1.200 IE vitamin D pr. Dag i mindst 14 dage før infusion af testlægemidlet.

Dødeligheden fra alle årsager var 9,6% i zoledronsyrebehandlingsgruppen og 13,3% i placebogruppen. Forekomsten af ​​alvorlige bivirkninger var 38,3% i zoledronsyre-gruppen og 41,3% i placebogruppen. Andelen af ​​patienter, der blev ekskluderet fra undersøgelsen på grund af bivirkninger, var 5,3 og 4,7% for dem, der fik henholdsvis zoledronsyre og placebo.

Følgende er bivirkninger observeret med en frekvens på ≥2% hos patienter med osteoporose og oftere end med placebo.

Bivirkningsfrekvensen er vist i procentdel i undersøgelse 1 (N = 3862), i parenteser de samme data i placebogruppen (N = 3852) og i undersøgelse 2 (N = 1054) og i placebo (N = 1057) i parenteser.

Fra blod- og lymfesystemet: anæmi 4,4% (3,6%) og 5,3% (5,2%).

Metabolisme og ernæring: dehydrering 0,6% (0,6%) og 2,5% (2,3%); anorexia 2% (1,1%) og 1% (1%).

Fra nervesystemet: hovedpine 12,4% (8,1%) og 3,9% (2,5%); svimmelhed 7,6% (6,7%) og 2% (4%).

Øre- og labyrintforstyrrelser: svimmelhed 4,3% (4%) og 1,3% (1,7%).

Fra hjertets side: atrieflimmer 2,4% (1,9%) og 2,8% (2,6%).

Fra karens side: arteriel hypertension 12,7% (12,4%) og 6,8% (5,4%).

Fra fordøjelseskanalen: kvalme 8,5% (5,2%) og 4,5% (4,5%); diarré 6% (5,6%) og 5,2% (4,7%); opkast 4,6% (3,2%) og 3,4% (3,4%); smerter i øvre del af maven 4,6% (3,1%) og 0,9% (1,5%); dyspepsi 4,3% (4%) og 1,7% (1,6%).

Fra siden af ​​muskuloskeletalsystemet og bindevævet: arthralgi 23,8% (20,4%) og 17,9% (18,3%); myalgia 11,7% (3,7%) og 4,9% (2,7%); lemmer smerter 11,3% (9,9%) og 5,9% (4,8%); skuldersmerter 6,9% (5,6%) og 0% (0%); knoglesmerter 5,8% (2,3%) og 3,2% (1%); nakkesmerter 4,4% (3,8%) 1,4% (1,1%); muskelkramper 3,7% (3,4%) og 1,5% (1,7%); slidgigt 9,1% (9,7%) og 5,7% (4,5%); muskuloskeletalsmerter 0,4% (0,3%) og 3,1% (1,2%).

Generelle lidelser og lidelser på injektionsstedet: feber 17,9% (4,6%) og 8,7% (3,1%); influenzalignende syndrom 8,8% (2,7%) og 0,8% (0,4%); træthed 5,4% (3,5%) og 2,1% (1,2%); kulderystelser 5,4% (1%) og 1,5% (0,5%); asteni 5,3% (2,9%) og 3,2% (3%); perifert ødem 4,6% (4,2%) og 5,5% (5,3%); smerter 3,3% (1,3%) og 1,5% (0,5%); malaise 2% (1%) og 1,1% (0,5); hyperthermi på 0,3% (iv-injicerede bisphosphonater, inklusive zoledronsyre) var forbundet med nedsat nyrefunktion, manifesteret ved nedsat nyrefunktion (dvs. forøget serumkreatinin) og, i sjældne tilfælde, akut nyresvigt. I en klinisk undersøgelse af postmenopausal osteoporose hos en patient med baseline-creatininværdier på 0,5 mg / dl under screeningsbesøg blev udelukket. Ændringer i kreatininclearance (målt årligt før dosering) og forekomst af nyresvigt og nedsat funktion nyrer var sammenlignelige for begge grupper (behandling med zoledronsyre og placebo) i 3 år, inklusive patienter med Cl-creatinin mellem 30-60 ml / min ved basislinien. Generelt blev der observeret en kortvarig stigning i serumkreatinin over 10 dage efter dosering i 1,8% af patienterne, der fik zoledronsyre, sammenlignet med 0,8% af patienterne, der fik placebo, som ikke fik specifik behandling.

Reaktionen fra den akutte fase. Tegn og symptomer på en akut fase-reaktion, der opstod efter zoledronsyre, blev administreret i undersøgelse 1: feber (18%), myalgi (9%), influenzalignende syndrom (8%), hovedpine (7%) og arthralgi (7%). De fleste af disse symptomer blev noteret inden for tre dage efter indgivelsen af ​​zoledronsyre og opløst sædvanligvis inden for tre dage efter udviklingen, men kan vare fra 7 til 14 dage. I undersøgelse 2 tog patienter uden kontraindikationer til at tage paracetamol en standard oral dosis på infusionstidspunktet og blev instrueret om at tage paracetamol derhjemme i de næste 72 timer efter behov. I denne undersøgelse blev administrationen af ​​zoledronsyre forbundet med en mindre udtalt forbigående reaktion af den akutte fase: feber (7%) og arthralgi (3%). Hyppigheden af ​​disse symptomer faldt med efterfølgende doser af zoledronsyre..

Laboratorieindikatorer. I undersøgelse 1 hos kvinder med postmenopausal osteoporose havde ca. 0,2% af patienterne et markant fald i serumkalciumniveauer (EKG-EKG-målinger blev udført i 559 patienter før og 9-11 dage efter infusion. Der var ingen forskel i forekomsten af ​​atrieflimmer mellem grupperne behandling, hvilket indikerer, at disse hændelser ikke er direkte relateret til infusion.I undersøgelse 2 blev der i patienter behandlet med zoledronsyre observeret alvorlige tilfælde af atrieflimmer hos 1% af patienterne (11 ud af 1054) sammenlignet th med 1,2% (13 ud af 1057) i placebogruppen.

Bivirkninger fra øjnene. Der er rapporteret om tilfælde af iritis, uveitis, episiscleritis og conjunctivitis hos patienter behandlet med bisphosphonater, herunder zoledronsyre. I forsøg hos patienter med osteoporose varierede forekomsten af ​​iritis / uveitis / episcleritis fra en patient (mindre end 0,1%) til 9 patienter (0,2%) behandlet med zoledronsyre og fra 0 (mindre end 0%) til 1 (IE vitamin) D pr. Dag.

Forekomsten af ​​alvorlige bivirkninger var den samme i gruppe 1 (10,6%), 2 (9,4%) og 3 (11,4%). Procentdelen af ​​patienter, der blev ekskluderet fra undersøgelsen på grund af udviklingen af ​​bivirkninger, var 7,1; 7,2 og 3% i de to grupper, der modtog henholdsvis zoledronsyre og placebogruppen. Der er rapporteret bivirkninger hos mindst 2% af patienterne med osteopeni og oftere med zoledronsyre end med placebo.

Følgende er de bivirkninger, der observeres med en frekvens på ≥2% hos patienter med osteopeni og oftere end med placebo..

Ved siden af ​​navnet er hyppigheden af ​​bivirkninger i gruppe 1 (N = 198), i gruppe 2 (N = 181) og placebogruppe (N = 202).

Metabolisme og ernæring: anoreksi 2%, 0,6% og 0%.

Fra nervesystemet: hovedpine 14,6%; 20,4% og 11,4%; svimmelhed 7,6%; 6,1% og 3,5%; hypestesi 5,6%; 2,2% og 2%;

Øre- og labyrintforstyrrelser: svimmelhed 2%; 1,7% og 1%.

Fra karene: arteriel hypertension 5,1%; 8,3% mod 6,9%.

Fra fordøjelseskanalen: kvalme 17,7%; 11,6% og 7,9%; diarré 8,1%; 6,6% og 7,9%; opkast 7,6%; 5% og 4,5%; dyspepsi 7,1%; 6,6% og 5%; mavesmerter (kombinerede bivirkninger mavesmerter, smerter i øvre del af maven, smerter i nedre del af maven) 8,6%; 6,6% og 7,9%; forstoppelse 6,6%; 7,2% og 6,9%; abdominal ubehag 2%; 1,1% og 0,5%; oppustethed 2%; 0,6% og 0%.

På hudens og det subkutane væv: udslæt 3%; 2,2% og 2,5%.

Fra siden af ​​muskuloskeletalsystemet og bindevæv: arthralgia 27,3%; 18,8% og 19,3%; myalgi 19,2%; 22,7% og 6,9%; rygsmerter 18,2%; 16,6% og 11,9%; lemmer smerter 11,1%; 16% og 9,9%; muskelkramper 5,6%; 2,8% og 5%; muskuloskeletalsmerter (kombinerede bivirkninger af muskuloskeletalsmerter og muskuloskeletale brystsmerter) 8,1%; 7,2% og 7,9%; knoglesmerter 5,1%; 3,3% og 1%; nakkesmerter 5,1%; 6,6% og 5%; arthritis 4%; 2,2% og 1,5%; ledstivhed 3,5%; 1,1% og 2%; fælles hævelse 3%; 0,6% og 0%; smerter i hypokondrium 2%; 0,6% og 0%; smerter i kæben 2%; 3,9% og 2,5%.

Generelle lidelser og lidelser på injektionsstedet: smerte 24,2%; 14,9% og 3,5%; feber 21,7%; 21% og 4,5%; kulderystelser 18,2%; 18,2% og 3%; træthed 14,6%; 9,9% og 4%; asteni 6,1%; 2,8% og 1%; perifert ødem på 5,6%; 3,9% og 3,5%; smerter i brystet af ikke-hjertet oprindelse 3,5%; 7,7% og 3%; influenzalignende syndrom 1,5%; 3,3% og 2%; malaise 1%; 2,2% og 0,5%.

Bivirkninger fra øjnene. Der er rapporteret om tilfælde af iritis, uveitis, episiscleritis og conjunctivitis hos patienter, der bruger bisphosphonater, herunder zoledronsyre. I forsøg med forebyggelse af osteoporose havde 4 (1,1%) patienter behandlet med zoledronsyre iritis / uveitis, mens ingen (0%) af placebopatienterne rapporterede disse bivirkninger..

Reaktionen fra den akutte fase. Hos patienter, der modtog en injektion af zoledronsyre med randomisering og placebo efter 12 måneder, var brugen af ​​zoledronsyre forbundet med tegn og symptomer på den akutte fase-reaktion: myalgi (20,4%), feber (19,3%), kulderystelser (18,2%), smerte (13,8%), hovedpine (13,3%), træthed (8,3%), artralgi (6,1%), lemmer smerter (3,9%), influenzalignende syndrom (3,3 %) og rygsmerter (1,7%), som blev noteret i løbet af de første 3 dage efter indgivelse af en dosis zoledronsyre. De fleste af disse symptomer var milde til moderate og opløste inden for 3 dage efter udviklingen (men opløsningen kan tage op til 7-14 dage).

Osteoporose hos mænd

Sikkerheden ved zoledronsyre hos mænd med osteoporose eller sekundær osteoporose på grund af hypogonadisme blev vurderet i en to-årig, randomiseret, multicenter, dobbeltblind, aktiv-kontrolleret undersøgelse i grupper på 302 mænd i alderen 25–86 år. 153 patienter modtog zoledronsyreinfusion en gang om året i en dosis på 5 mg / 100 ml i i alt op til to doser og 148 peroralt bisfosfonat ugentligt (aktiv kontrol) i op til to år. Alle deltagere tog 1000 mg elementært calcium plus 800 til 1000 IE vitamin D pr. Dag..

Hyppigheden af ​​dødelighed fra alle årsager (1 i hver gruppe) og alvorlige bivirkninger var ens mellem gruppen af ​​patienter, der fik infusioner af zoledronsyre og gruppen af ​​aktiv kontrol. Procentdelen af ​​patienter, der oplevede mindst en bivirkning, var sammenlignelig mellem dem, der fik zoledronsyre eller en aktiv kontrol, med undtagelse af en højere forekomst af symptomer efter dosis inden for 3 dage efter infusion i zoledronsyregruppen. Den samlede sikkerhed og tolerabilitet af zoledronsyre svarede til aktiv kontrol.

Følgende er bivirkninger observeret med en frekvens på ≥2% hos mænd med osteoporose og hyppigere hos patienter, der blev administreret zoledronsyre (N = 153) end med den aktive kontrol (N = 148), eller enten ikke observeret i undersøgelsen under behandling postmenopausal osteoporose, eller noteres hyppigere i en forsøg i behandlingen af ​​osteoporose hos mænd. Disse data bør således overvejes i kombination med data om bivirkninger i behandlingen af ​​postmenopausal osteoporose..

Fra nervesystemet: hovedpine 15% og 6,1%; forsinkelse på 3,3% og 1,4%.

Fra siden af ​​øjet: øjesmerter 2% og 0%.

Fra CCC: atrieflimmer 3,3% og 2%; hjertebank 2,6% og 0%.

Fra åndedrætsorganerne, bryst- og mediastinale organer: åndenød 6,5% og 4,7%; mavesmerter (kombinerede bivirkninger mavesmerter, smerter i øvre del af maven, smerter i nedre del af maven) 7,9% og 4,1%.

På hudens og det subkutane væv: hyperhidrose på 2,6% og 2%.

Fra siden af ​​muskuloskeletalsystemet og bindevævet: myalgia 19,6% og 6,8%; muskuloskeletalsmerter (kombinerede bivirkninger af muskuloskeletalsmerter og muskuloskeletalsmerter i brystet) 12,4% og 10,8%; stivhed i muskler og led 4.6% og 0%.

Fra nyrerne og kønsorganet: en stigning i kreatinin i blodet på 2% og 0,7%.

Generelle lidelser og lidelser på injektionsstedet: træthed 17,6% og 6,1%; smerter 11,8% og 4,1%; kulderystelse 9,8% og 2,7%; influenzalignende syndrom 9,2% og 2%; malaise 7,2% og 0,7%; akutfasereaktion 3,9% og 0%.

Afvigelser af laboratorieparametre: stigning i C-reaktivt protein 4,6% og 1,4%.

Nyresvigt. Kreatininclearance blev målt årligt før dosering, og ændringer i nyrefunktion med en langtidsvurdering på 24 måneder var sammenlignelige i de aktive kontrolgrupper og patienter, der fik zoledronsyre.

Reaktionen fra den akutte fase. Brugen af ​​zoledronsyre var forbundet med tegn og symptomer på den akutte fase-reaktion: myalgia (17,1%), feber (15,7%), træthed (12,4%), artralgi (11,1%), smerter (10,5 %), kulderystelser (9,8%), hovedpine (9,8%), influenzalignende syndrom (8,5%), lidelse (5,2%) og rygsmerter (3,3%), som blev noteret i i løbet af de første 3 dage efter en dosis zoledronsyre. De fleste af disse symptomer var milde til moderate og opløste inden for 3 dage efter udviklingen (men opløsningen kan tage op til 7-14 dage). Hyppigheden af ​​disse symptomer faldt med efterfølgende doser af zoledronsyre..

Atrieflimmer. Forekomsten af ​​bivirkninger, såsom atrieflimmer var 3,3% (5 ud af 153) i zoledronsyre-gruppen sammenlignet med 2% (3 af 148) i den aktive kontrolgruppe. I behandlingsgruppen med zoledronsyre blev der imidlertid ikke påvist alvorlige tilfælde af atrieflimmer.

Laboratorieindikatorer. Ingen patienter blev identificeret, som, når de blev behandlet med zoledronsyre, havde et serumkalciumniveau på 3 måneder før randomisering (behandlingsundergruppe).

Forsøgets varighed var et år hos 416 patienter, der fik administreret zoledronsyre en gang som en enkelt infusionsdosis på 5 mg / 100 ml, og 417 patienter, som fik bisphosphonat oralt dagligt (aktiv kontrol) i et år. Alle deltagere modtog 1000 mg elementært calcium plus 400 til 1000 IE D-vitamin pr. Dag..

Dødeligheden fra alle årsager var den samme mellem behandlingsgrupper: 0,9% i zoledronsyre-gruppen og 0,7% i den aktive kontrolgruppe. Hyppigheden af ​​alvorlige bivirkninger var den samme, når den blev behandlet med zoledronsyre og i profylakse-gruppen - henholdsvis 18,4 og 18,1% såvel som i den aktive kontrolgruppe og profylakse-gruppen - henholdsvis 19,8 og 16%. Procentdelen af ​​patienter, der blev ekskluderet fra undersøgelsen på grund af bivirkninger, var 2,2% i zoledronsyre-gruppen mod 1,4% i den aktive kontrolgruppe. Den samlede sikkerhed og tolerabilitet var ens mellem gruppen af ​​patienter, der fik zoledronsyre og gruppen af ​​aktiv kontrol, med undtagelse af en højere hyppighed af symptomer efter dosis inden for 3 dage efter infusion i gruppen, der modtog zoledronsyre. Den samlede sikkerhed og tolerabilitetsprofil for zoledronsyre ved osteoporose forårsaget af brugen af ​​kortikosteroider svarede til profilen for bivirkninger observeret i kliniske forsøg med zoledronsyre til behandling af postmenopausal osteoporose.

Bivirkninger observeret hos mindst 2% af patienterne, som enten ikke blev rapporteret i forsøget ved behandling af postmenopausal osteoporose, eller som blev noteret med større hyppighed i forsøget til behandling og forebyggelse af GCS-induceret osteoporose, omfattede følgende: mavesmerter (zoledronsyre - 7,5%, aktiv kontrol - 5%) og muskuloskeletalsmerter (zoledronsyre - 3,1%; aktiv kontrol - 1,7%). Andre muskuloskeletale hændelser inkluderede rygsmerter (zoledronsyre - 4,3%, aktiv kontrol - 6,2%), knoglesmerter (zoledronsyre - 3,1%, aktiv kontrol - 2,2%) og smerter i ekstremiteten (zoledronsyre - 3,1%, aktiv kontrol - 1,2%). Derudover forekom de følgende bivirkninger oftere end i den postmenopausale osteoporose-undersøgelse: kvalme (zoledronsyre 9,6%; aktiv kontrol 8,4%) og dyspepsi (zoledronsyre 5,5%, aktiv kontrol 4,3%).

Nyresvigt. Indikatorer for nyrefunktion, målt før dosering og ved afslutningen af ​​en 12-måneders undersøgelse, var sammenlignelige i de grupper, der modtog zoledronsyre og aktiv kontrol.

Reaktionen fra den akutte fase. Brugen af ​​zoledronsyre var forbundet med tegn og symptomer på en akut fase-reaktion svarende til dem, der blev observeret i et klinisk forsøg med postmenopausal osteoporose.

Atrieflimmer. Forekomsten af ​​en sådan bivirkning som atrieflimmer var 0,7% i gruppen, der modtog zoledronsyre (3 ud af 416 personer) sammenlignet med fraværet af denne bivirkning i den aktive kontrolgruppe. Alle patienter havde en historie med atrieflimmer, men der blev ikke påvist et eneste tilfælde af alvorlig bivirkning. Forsamlingsfladder blev observeret hos en patient i den aktive kontrolgruppe.

Laboratorieindikatorer. Ingen patienter blev identificeret, i hvilke serum-calciumniveauer under behandling med zoledronsyre var gastrointestinal: kvalme 9% og 6%; diarré på 6% og 6%; forstoppelse 6% og 5%; dyspepsi 5% og 4%; oppustethed 2% og 1%; mavesmerter 2% og 2%; opkast på 2% og 2%; smerter i øvre del af maven 1% og 2%.

På hudens og det subkutane væv: udslæt 3% og 2%.

Fra siden af ​​muskuloskeletalsystemet og bindevæv: arthralgi 9% og 11%; knoglesmerter 9% og 5%; myalgi 7% og 4%; rygsmerter 4% og 7%; stivhed i muskler og led 2% og 1%.

Generelle lidelser og lidelser på injektionsstedet: influenzalignende syndrom 11% og 6%; feber 9% og 2%; træthed 8% og 4%; kulderystelse 8% og 1%; smerter 5% og 4%; perifert ødem 3% og 1%; asteni 2% og 1%.

Laboratorieindikatorer. I test for Pagets sygdom blev der i begyndelsen observeret et kortvarigt fald i calcium- og fosfatniveauer i serum. Cirka 21% af patienterne havde et calciumniveau på mindre end 8,4 mg / dl 9-11 dage efter administration af zoledronsyre.

Nyresvigt. I kliniske forsøg med Pagets sygdom var der ikke et enkelt tilfælde af nedsat nyrefunktion efter en enkelt 15 minutters infusion i en dosis på 5 mg.

Reaktionen fra den akutte fase. Der blev rapporteret tegn og symptomer på en akutfasereaktion (influenzalignende syndrom, feber, myalgi, gigt og knoglesmerter) hos 25% af patienterne i gruppen af ​​patienter, der fik zoledronsyre, sammenlignet med 8% i gruppen af ​​patienter, der fik risedronat. Symptomer manifesteres normalt i løbet af de første 3 dage efter administration af zoledronsyre. De fleste af disse symptomer blev løst inden for 4 dage efter deres indtræden..

Osteonecrosis i kæben. Der er rapporteret om tilfælde af kæbe-osteonekrose med zoledronsyre.

De følgende bivirkninger blev identificeret under markedsføring af zoledronsyre hos patienter med osteoporose og i behandlingen af ​​Pagets sygdom. Da disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke muligt pålideligt at estimere deres hyppighed eller etablere en årsagssammenhæng med effekten af ​​lægemidler.

Akutte fasereaktioner: feber, hovedpine, influenzalignende syndrom, kvalme, opkast, diarré, gigt og myalgi. Symptomerne kan være betydningsfulde og føre til dehydrering..

Akut nyresvigt. Der er sjældne rapporter om akut nyresvigt, der kræver hospitalsindlæggelse og / eller dialyse eller dødelig udfald. Der er rapporteret en stigning i serumkreatinin hos patienter med tidligere nyresygdom; sekundær dehydrering på grund af feber, sepsis, gastrointestinale forstyrrelser eller diuretisk terapi; andre risikofaktorer, såsom alderdom, samtidig brug af nefrotoksiske lægemidler i perioden efter infusion. Forbigående stigning i serumkreatinin bør justeres i / i introduktionen af ​​væsker.

Allergiske reaktioner. Allergiske reaktioner rapporteres ved iv administration af zoledronsyre, inklusive anafylaktiske reaktioner / chok, urticaria, angioødem, Stevens-Johnson syndrom, toksisk epidermal nekrolyse og bronchokonstriktion.

Forværring af astma. Der er rapporteret en forværring af astma..

Hypocalcæmi. Rapporteret hypokalsæmi.

Osteonecrosis i kæben. Kaw osteonecrosis rapporteret.

Osteonecrosis af andre knogler. Der er rapporteret om tilfælde af osteonecrose af andre knogler (inklusive lårben, bækkenben, knæ, ankel, håndled og humerus); et årsagsforhold til zoledronsyre er ikke bestemt.

Bivirkninger fra øjnene. Følgende bivirkninger blev registreret: konjunktivitis, iritis, iridocyclitis, uveitis, episiscleritis, scleritis, orbital inflammation / orbital ødemer.

Andre. Der er rapporteret om hypotension hos patienter med samtidig risikofaktorer..

Interaktion

In vitro-undersøgelser har fundet, at bindingen af ​​zoledronsyre til plasmaproteiner er lav, andelen af ​​ubundet fraktion er 60-77%. In vitro viser også, at zoledronsyre ikke hæmmer mikrosomale CYP450-enzymer. In vivo-studier har vist, at zoledronsyre ikke metaboliseres og udskilles uændret i urinen. Undersøgelser af medikamentinteraktion mellem zoledronsyre og andre lægemidler in vivo er ikke blevet udført..

Aminoglycosider og calcitonin kan yderligere øge den hypokalcemiske virkning af bisphosphonater over en lang periode, derfor anbefales forsigtighed ved samtidig brug (ingen sådanne effekter er blevet bemærket i kliniske studier på zoledronsyre).

Diuretika til sløjfer. Med forsigtighed ordineres zoledronsyre i kombination med diuretika til sløjfer (risikoen for hypokalsæmi øges).

Nefrotoksiske stoffer. Forsigtighed er påkrævet, når du bruger zoledronsyre sammen med andre potentielt nefrotoksiske lægemidler..

Hos patienter med multipelt myelom er en øget risiko for nedsat nyrefunktion under anvendelse af thalidomid mulig.

Lægemidler udskilles hovedsageligt af nyrerne. Nedsat nyrefunktion blev observeret efter administration af zoledronsyre hos patienter med tidligere nedsat nyrefunktion eller andre risikofaktorer. Hos patienter med nedsat nyrefunktion kan eksponeringen af ​​samtidige lægemidler, der hovedsageligt udskilles af nyrerne (f.eks. Digoxin), øges. Overvågning af serumkreatinin anbefales til patienter med risiko for nedsat nyrefunktion ved kombineret brug af medikamenter, der hovedsageligt udskilles af nyrerne..

Ved samtidig anvendelse af bisfosfonater inkl. zoledronsyre og angiogenesehæmmere øges risikoen for kæbe-osteonecrose (forsigtighed er nødvendig).

Der er tegn på farmaceutisk inkompatibilitet med calciumholdige opløsninger (Ringers opløsning).

Overdosis

Symptomer: akut overdosis af zoledronsyre (klinisk erfaring er begrænset) kan forårsage klinisk signifikant nedsættelse af nyrefunktion, hypokalcæmi, hypofosfatæmi og hypomagnesæmi.

Behandling: En klinisk signifikant reduktion i serumniveauer af calcium, fosfor og magnesium skal justeres ved iv-administration af calciumgluconat, kalium eller natriumphosphat og magnesiumsulfat. Patienten, der modtog en dosis, der overstiger den anbefalede dosis, skal være under konstant tilsyn af en læge. En enkelt dosis zoledronsyre bør ikke overstige 5 mg, og varigheden af ​​iv-infusion skal være mindst 15 minutter (se "Dosering og indgivelse").

I kliniske forsøg på patienter med kræft modtog to patienter en dosis på 32 mg i form af en 5-minutters infusion; ingen kliniske eller laboratorie manifestationer af toksiske effekter blev bemærket.

I en åben undersøgelse af 4 mg zoledronsyre hos patienter med brystkræft fik patienten fejlagtigt en enkelt dosis på 48 mg. To dage efter en overdosering havde patienten en episode af hypertermi (38 ° C), som blev opløst efter behandlingen. Alle andre evalueringer var normale, og patienten blev udskrevet syv dage efter en overdosis..

En patient med ikke-Hodgkins lymfom modtog 4 mg zoledronsyre dagligt i fire på hinanden følgende dage med en samlet dosis på 16 mg. Patienten udviklede paræstesi, og unormale resultater af leverfunktionsundersøgelser med en stigning i GGT (ca. 100 enheder / l) var unormale. Konsekvenserne af denne hændelse er ukendte..

Administrationsvej

In / in (dryp, infusion).

Forholdsregler for stoffet zoledronsyre

Indgivelse af zoledronsyre bør kun udføres af kvalificeret medicinsk personale med erfaring med iv administration af bisphosphonater.

Hydrering og elektrolytovervågning. Patienter med GKZ skal rehydreres tilstrækkeligt inden zoledronsyreinfusion. Diuretika til sløjfer kombineres med zoledronsyre med forsigtighed (hypokalcæmi kan udvikle sig) og først efter tilstrækkelig hydrering. Zoledronsyre skal anvendes med forsigtighed sammen med andre nefrotoksiske lægemidler..

Efter påbegyndt behandling med zoledronsyre er det nødvendigt med omhyggelig overvågning af serumkalcium, fosfor, magnesium og creatinin. Udviklingen af ​​hypocalcæmi, hypophosphatemia eller hypomagnesemia kræver kortvarig korrektiv terapi.

Hypokalsæmi og mineralsk metabolisme. Hypokalscæmi er rapporteret hos patienter, der får zoledronsyrebehandling. I tilfælde af svær hypokalsæmi blev der observeret udvikling af hjertearytmi og neurologiske bivirkninger (kramper, tetany og følelsesløshed). I nogle tilfælde kan hypokalcæmi være livstruende. Der skal udvises forsigtighed, når du bruger zoledronsyre samtidig med andre lægemidler, der kan forårsage hypokalcæmi, da dette kan føre til udvikling af svær hypokalsæmi (se “Interaktion”). Før zoledronsyrebehandling påbegyndes, bør tidligere hypokalcæmi og andre mineralsk stofskifteforstyrrelser (for eksempel forekommende efter operationer i skjoldbruskkirtlen og parathyreoidea-kirtlerne med hypoparathyreoidisme eller et fald i tarmkalkabsorption) justeres. Klinisk overvågning af calcium- og mineralniveauer (fosfor og magnesium) anbefales stærkt til disse patienter..

Hypokalcæmi efter administration af zoledronsyre udgør en betydelig risiko for Pagets sygdom. Alle patienter med osteoporose og Pagets sygdom skal instrueres i symptomerne på hypokalsæmi og betydningen af ​​calcium og D-vitamin for at opretholde serumkalciumniveauer..

Nyresvigt. Bisphosphonater, inklusive zoledronsyre, kan have en nefrotoksisk effekt, hvilket resulterer i nedsat nyrefunktion og muligvis nyresvigt.

Zoledronsyre udskilles uændret af nyrerne, og risikoen for bivirkninger, især bivirkninger fra nyrerne, kan være højere hos patienter med nedsat nyrefunktion. Sikkerhedsdata og farmakokinetik hos patienter med alvorlig nyresvigt er begrænsede. Risikofaktorer for nedsat nyrefunktion inkluderer dehydrering, tidligere nyresvigt, flere administrationscykler af zoledronsyre og andre bisphosphonater, brug af andre nefrotoksiske lægemidler og for hurtig indgivelse af lægemidler. På grund af muligheden for en klinisk signifikant nedsat nyrefunktion, op til nyresvigt, bør en enkelt dosis ikke overstige 4 mg, og infusionsvarigheden bør være mindst 15 minutter. I kliniske studier var risikoen for nedsat nyrefunktion (defineret som en stigning i serumcreatinin) signifikant højere hos patienter, der fik en infusion i 5 minutter sammenlignet med patienter, der modtog den samme dosis i 15 minutter. Derudover var risikoen for nedsat nyrefunktion og nyresvigt signifikant højere i gruppen af ​​patienter, der fik en dosis på 8 mg, selvom infusionsvarigheden var 15 minutter. Selvom risikoniveauet faldt med en dosis på 4 mg i 15 minutter, forblev nedsat nyrefunktion sandsynligvis.

Patienter, der får zoledronsyre, er nødt til at bestemme serumkreatinin-niveauer inden hver administration.

Brug af zoledronsyre til patienter med alvorlig nyresvigt med GKZ bør kun overvejes efter vurdering af risikoen og fordelene ved behandlingen. Patienter med serumkreatinin> 4,5 mg / dL (> 400 mmol / L) blev udelukket fra kliniske forsøg med GKZ.

Hos patienter med knoglemetastaser anbefales ikke brug af zoledronsyre ved alvorlig nyresvigt. Patienter med serumkreatinin> 3,0 mg / dl (> 265 mmol / l) blev udelukket fra kliniske studier med knoglemetastaser.

Osteonecrosis i kæben. Tilfælde af osteonecrose i kæben er beskrevet, hovedsageligt hos patienter med onkologiske sygdomme, på baggrund af intravenøs indgivelse af bisphosphonater, herunder zoledronsyre. Mange af disse patienter modtog GCS eller kemoterapi på samme tid. Mange patienter viste tegn på en lokal infektiøs og inflammatorisk proces, inklusive osteomyelitis.

Nogle tilfælde af kæbe-osteonekrose er forekommet hos patienter med postmenopausal osteoporose med oral eller iv administration af bisphosphonater.

Erfaringer og litteraturdata efter markedsføring indikerer, at hyppigheden af ​​tilfælde af kæbe-osteonecrose afhænger af tumortypen (for eksempel blev der observeret en højere frekvens af kæbe-osteonekrose hos patienter med fremskreden brystkræft og multipelt myelom) såvel som i nærvær af tandlidelser (efter tandekstraktion, periodontal sygdom, med lokalt traume, inklusive på grund af dårlig fiksering af proteser).

Kendte risikofaktorer for udvikling af kæbe-osteonekrose er kræft, samtidig behandling (kemoterapi, strålebehandling, antiangiogene lægemidler og kortikosteroider), samtidige sygdomme (anæmi, koagulopati, infektion, tidligere oral sygdom). Risikoen for kæbe osteonecrosis kan øges med varigheden af ​​eksponeringen for bisphosphonater.

Inden brug af bisfosfonater, skal kræftpatienter gennemgå en tandundersøgelse og udføre de nødvendige forebyggende procedurer samt anbefale streng overholdelse af mundhygiejne. Under behandling med bisfosfonater bør tandinvasionsprocedurer undgås, hvor det er muligt. Hos patienter med osteonekrose i kæben, der er opstået under terapi med bisfosfonater, kan invasiv tandkirurgi bidrage til at forværre tilstanden. Der er ingen holdepunkter for, at afbrydelse af behandlingen med bisfosfonater før tandkirurgi reducerer risikoen for kæbe-osteonecrose. Behandlingsplanen for en bestemt patient skal være baseret på en individuel vurdering af forholdet mellem risiko og fordel (se “Bivirkninger”).

Muskuloskeletalsmerter. I perioden efter markedsføring blev der rapporteret om alvorlig, som undertiden førte til handicap, knoglesmerter, ledsmerter og / eller muskelsmerter under behandling med bisphosphonater, herunder zoledronsyre. Symptomudviklingstiden varierede fra en dag til flere måneder efter påbegyndt behandling. Det er nødvendigt at stoppe brugen af ​​medicin, hvis der opstår alvorlige symptomer. Efter seponering af behandlingen blev opløsningen af ​​symptomer observeret hos de fleste patienter. Hos flere patienter gentages symptomerne ved genoptagelse af behandlingen eller brugen af ​​et andet bisphosphonat (se "Bivirkninger").

Atypiske subtrochanteriske og diaphyseale frakturer i lårbenet. Tilfælde af forekomsten af ​​atypiske undertrochanteriske og diaphyseale frakturer i lårbenet under behandling med bisphosphonater, herunder zoledronsyre. Disse brud, på tværs eller kort skråt, kan lokaliseres hvor som helst langs lårbenet fra den mindre trochanter til den suprakondylære fossa og forekommer efter en minimal skade eller spontant. Patienter kan opleve smerter i låret eller lyskeområdet i uger eller måneder, indtil der udvikles et komplet (afsluttet) brud på lårbenet. Ofte forekommer brud på begge sider, og derfor, når man diagnosticerer en lårbensfraktur hos en patient, der får bisphosphonatbehandling, bør en kontralateral lårben undersøges. Der er også rapporteret om langsom heling (fusion) af disse brud. I en række tilfælde blev det bemærket, at patienter samtidig fik GCS (for eksempel prednison eller dexamethason). En årsagssammenhæng mellem disse brud med bisphosphonatterapi, herunder zoledronsyre er ikke fastlagt.

Patienter, der får zoledronsyrebehandling, skal advares om behovet for at informere medicinsk personale om smerter i låret eller inguinalen. hver patient, der klager over sådanne symptomer, skal undersøges for at identificere en mulig ufuldstændig (ufuldstændig) fraktur af lårbenet. Beslutningen om at afbryde behandling med zoledronsyre hos patienter med mistanke om atypisk brud i lårbenet før undersøgelse skal baseres på en individuel vurdering af den forventede fordel og mulig risiko.

Patienter med bronkial astma. Hos patienter med aspirinsensitiv astma blev der observeret tilfælde af bronkialobstruktion ved anvendelse af bisphosphonater. På trods af manglen på kliniske forsøgsdata om sådanne manifestationer under behandling med zoledronsyre, skal der udvises forsigtighed, når de ordineres til patienter med aspirinsensitiv astma.

Patienter, der får zoledronsyre i henhold til en af ​​indikationerne, bør ikke samtidig modtage andre bisphosphonater eller et andet præparat af zoledronsyre til andre indikationer..

Anvendelse i pediatri. Effektivitet og sikkerhed ved brug hos børn, der ikke er fastlagt.

Anvendelse i geriatri. En klinisk undersøgelse af zoledronsyre i GKZ inkluderede 34 patienter i alderen 65 år og ældre. Sammenlignet med yngre patienter var der ingen signifikante forskelle i responsniveauet eller udviklingen af ​​bivirkninger. Kontrollerede kliniske studier af zoledronsyre til behandling af multiple myelomer og knoglemetastaser af faste tumorer hos patienter over 65 år afslørede lignende effektivitets- og sikkerhedsindikatorer hos ældre og yngre patienter.

I en samlet undersøgelse af osteoporosepatienter, der modtog zoledronsyre, var 4.863 patienter mindst 65 år gamle, mens 2.101 patienter var mindst 75 år gamle. Der var ingen forskelle i effekt og sikkerhed mellem patienter under 75 år og patienter over 75 år, bortset fra at den akutte fasereaktion var mindre almindelig hos ældre patienter.

Blandt patienter behandlet med zoledronsyre i undersøgelser af mandlig osteoporose var corticosteroider-induceret osteoporose såvel som med Pagets knoglesygdom henholdsvis 83, 116 og 132 patienter 65 år eller ældre og henholdsvis 24, 29 og 68 patienter mindst 75 år gammel.

Da sandsynligheden for nedsat nyrefunktion stiger med alderen, bør man være særlig opmærksom på overvågning af nyrefunktion..

Mangel på leverfunktion. Zoledronsyre metaboliseres ikke i leveren. Kliniske data for brug hos patienter med nedsat leverfunktion er begrænsede, derfor er det ikke muligt at vurdere sikkerheden og valget af dosen af ​​zoledronsyre hos patienter med svær leverinsufficiens.

Påvirkning af evnen til at køre køretøjer og arbejde med mekanismer. Der findes ingen data om virkningen af ​​zoledronsyre på evnen til at køre køretøjer og arbejde med mekanismer. På grund af det faktum, at svimmelhed er en af ​​bivirkningerne af zoledronsyre, skal patienterne være forsigtige, når de udfører potentielt farlige aktiviteter. Når forekomsten af ​​den beskrevne bivirkning bør afstå fra disse aktiviteter.

specielle instruktioner

Zoledronsyre mærket med 99m Tc anvendes som et radiofarmaceutisk diagnostisk værktøj til at identificere fokus på patologisk resorption og områder med forøget metabolisme i knoglevæv i forskellige patologiske processer i skelettet.